近年来，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）作为肿瘤免疫疗法的应用受到了极大的关注。这种治疗方法已被用于治疗血液系统恶性肿瘤以及实体瘤。然而，然而，它与一些不良反应相关，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、脱靶效应、过敏反应、CAR-T细胞输注（CTI）相关感染、肿瘤溶解综合征（TLS）、B细胞发育不良、噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）/巨噬细胞激活综合征（MAS）和凝血障碍。

其中，细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T治疗最常见的副作用之一。细胞因子释放综合征是指在免疫细胞和肿瘤细胞作用的过程中，大量释放细胞因子，这些细胞因子又会引发进一步的连锁反应，如过度炎症反应、毛细血管渗漏、凝血级联反应等，进而导致器官受损和脑肿胀，最终危及生命。

它通常发生在CAR-T注射后的1~30天，发病的中位时间为2~3天。这些变化可能会很快消失或者持续几周。

细胞因子释放综合征发生率及症状

有研究报道，靶向CD19和BCMA的CAR-T细胞实验中，细胞因子释放综合征的发生率显著升高。

此前的荟萃分析报告称，接受CAR-T细胞治疗的恶性血液病患者的细胞因子释放综合征发生率约为55.3%，严重细胞因子释放综合征的发生率约为18.5%。

细胞因子释放综合征的轻度临床表现为发热（以首发症状为主）、疲劳、头痛、关节痛、肌痛。严重者以低血压、高热为特征。进一步加重可引起休克、血管渗漏、弥散性血管内凝血（DIC）和多器官功能障碍综合征（MODS）。

与CAR-T细胞治疗相关的细胞因子释放综合征发病机制尚未完全探索。以往的实验研究报道，发病机制可能与CAR-T细胞被激活后释放出多种细胞因子，如IL-6、IL-10、TNF-α、GM-CSF和IFN-γ。在这些细胞中，IL-6的水平明显高于其他细胞因子的水平。因此，这些细胞因子诱导细胞因子释放综合征。

如何处理细胞因子释放综合征？

1、接受CAR-T输注治疗的患者至少住院密切观察7天，期间包括心电监护、生命体征检测、脏器功能检查、密切的体格检测、血常规、肝肾功能、凝血功能、超敏C反应蛋白和铁蛋白监测等。

2、对于发热,，应当在CAR-T输注前积极控制感染；CAR-T输注后的发生应积极寻找感染的依据，给予经验性抗感染治疗，同时以非甾体类解热镇痛药对症处理。

3、减少免疫反应的药物：患有严重细胞因子释放综合征的患者接受药物治疗，以抵消免疫反应。这些药物包括阻断特定细胞因子的靶向治疗，以及更普遍的免疫抑制药物。

一个常见的细胞因子靶点是白细胞介素-6（IL-6）。最常用于干预IL-6的药物是托珠单抗和西妥昔单抗。

皮质类固醇如甲基泼尼松龙或地塞米松也可用于帮助减少炎症和免疫反应；它们不针对特定的细胞因子，而是提供更广泛的免疫抑制。

由于免疫抑制药物有可能干扰免疫疗法的抗癌作用，并且还有其他副作用，因此这些药物并非在所有情况下都使用。

4、预防癫痫发作：有脑和神经系统影响风险的患者可以服用左乙拉西坦等药物，以帮助预防免疫治疗可能发生的癫痫发作。

5、其它必要的对症支持治疗措施包括血管活性药物、吸氧、输血、透析、电解质管理、支持心脏的药物、呼吸机支持等。

参考来源：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov

https://hci-portal.hci.utah.edu

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