间皮素（Mesothelin，MSLN）是由MSLN基因编码的一种细胞表面糖蛋白，其在多种肿瘤中过表达，常见的包括间皮瘤（85%~90%）、胰腺癌（80%~85%）、卵巢癌（60%~65%）、肺癌（60%~65%）、胆管癌（60%~65%）、胃癌（50%~55%）、结肠癌（40%~45%）、胸腺癌（40%~45%）、食管癌（35%~40%）、乳腺癌（25%~30%）以及子宫内膜癌（20%~25%）等。

目前越来越多的证据表明，MSLN的异常表达通过促进癌细胞增殖、促进局部侵袭和转移以及抵抗细胞毒剂诱导的凋亡，在肿瘤的恶性转化和肿瘤侵袭性方面发挥着积极的作用。因此，MSLN被认为是一种很有前途的肿瘤特异性治疗候选药物靶点。

图注：间皮素的结构和功能

MSLN靶点在研的药物进展

目前针对MSLN靶点在研的药物类型包括CAR-T/TCR-T细胞疗法、抗体类药物、抗体偶联药物（ADC）、癌症疫苗等。有些已经在临床前或临床试验当中取得了一些成果。

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CAR-T疗法

①国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点存在MSLN。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

1例具有MSLN表达的晚期胰腺癌患者，伴有局部淋巴结转移（24×33 mm）。在输注抗MSLN-7×19 CAR-T细胞治疗240天后，达到完全缓解（CR），测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结。并且，患者此时的病灶完全消失，保持正常状态。

②MCY-M11是一款基于mRNA非病毒技术开发的、靶向MSLN的CAR-PBMC细胞疗法。该公司在ASCO 2020上公布了MCY-M11临床研究的初步结果，该结果显示积极。

数据截止2020年1月，DL1和DL2队列已经完成研究，共有11例患者接受DL1、DL2和DL3治疗。根据RECIST 1.1标准评估，3例DL2队列患者显示疾病稳定（SD）；DL3队列中，1例患者在2个月时保持疾病稳定，其余2例尚待评估。

没有发生与输注相关的不良事件，也没有发生剂量限制毒性，尚未观察到神经毒性。与治疗相关的不良事件（AE）大多数为1-2级。

③UCLM802细胞注射液为CAR-T细胞治疗，目前在MSLN表达阳性的晚期恶性实体肿瘤患者中进行关于初步有效性和安全性的探索性研究。

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TCR-T疗法

2022年9月28日，TCR2 Therapeutics公布了评估新型基因工程T细胞疗法Gavo-cel（TC-210）治疗MSLN表达实体瘤I/II期临床试验（NCT03907852）最新数据。

这是一款针对MSLN的TCR-T细胞疗法，其TCR设计使用了特殊的TCR融合蛋白，使得TCR-T细胞不依赖于HLA就可以特异性识别和杀死癌细胞。

截止2022年9月9日，32例患者（包括23例间皮瘤、8例卵巢癌、1例胆管癌）在临床试验的一期部分接受了单次Gavo-cel输注。这些患者先前接受过大量治疗（既往治疗中位数为5线），其中66%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗，19%的患者接受过MSLN靶向治疗。

该试验结果显示，Gavo-cel在每种肿瘤类型中都显示出临床益处，几乎所有患者都经历了肿瘤消退（n=28/30，93%）、疾病控制率（DCR）达77%。

在安全性方面，Gavo-cel总体上仍具有良好的耐受性，且不良事件是可控的。

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ADC药物

①Anetumab Ravtansine（BAY94-9343）是一种ADC药物，由抗MSLN抗体与美登素衍生物DM4（微管蛋白聚合酶抑制剂）组成。BAY94-9343通过抗MSLN抗体与肿瘤细胞表面间皮素结合后，可被内化进入溶酶体然后释放DM4杀伤肿瘤细胞。

Bay94-9343目前处于临床Ⅱ期，在一项探索性Ⅰ期试验中，共入组了77例患者中，其中有38例（16例间皮瘤、21例卵巢癌及1例乳腺癌）接受了Bay94-9343治疗。试验结果显示，6例（19%）患者出现部分缓解（PR），18例（47%）病情稳定（SD）。

②DMOT4039A是由基因泰克研发的一种人源化抗MSLN单克隆抗体与单甲基auristatin E（MMAE）偶联的ADC，具有抗有丝分裂作用。I期临床试验结果显示，在71例患者（40例胰腺癌和31例卵巢癌）患者中，胰腺癌患者的疾病控制率（DCR）达55%，卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）为38%。

③荣昌生物的RC88是一种新型靶向MSLN的ADC，用于治疗MSLN阳性实体瘤。其作用机制与维迪西妥单抗类似，可通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给肿瘤细胞，实现肿瘤清除。

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抗体类药物

①艾伯维的ABBV-428是一种双特异性抗体，专为MSLN依赖性CD40激活而设计。由于CD40具有强大的免疫刺激作用，在某些情况下，全身毒性可能成为临床应用的挑战。因此，绝大多数CD40激动剂抗体需要交联作用，例如抗体Fc结构域与免疫细胞表面FcγR的结合，通过肿瘤抗原结合诱导交联和CD40激活。

ABBV-428已被证实在肿瘤抗原存在时，能有效激活CD40，目前针对实体肿瘤的I期临床试验正在进行中。

②Amatuximab（MORAb-009）是一款人源化单克隆抗体，在临床前研究中被证实能够杀死表达MSLN的细胞，并且抑制MSLN的作用。

在I期试验中，已经证实Amatuximab具有良好的安全性。此外，在另一项试验中，89例恶性胸膜间皮瘤患者接受了Amatuximab（单药或联合培美曲塞/顺铂）的治疗，结果显示整体缓解率为40%，疾病控制率（DCR）为51%。

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癌症疫苗

GVAX是一种粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）肿瘤细胞疫苗，表达多种抗原，并通过交叉启动机制诱导抗肿瘤免疫反应，以招募抗原呈递细胞，MSLN被确定为GVAX治疗的靶点之一。

目前已披露的包括以CRS-207、ADU-214代表的癌症疫苗。关于CRS-207与GVAX、环磷酰胺联合用于既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者的II期临床数据结果表现积极外，多数与MSLN相关的癌症疫苗临床表现不佳。

参考来源：

https://investors.tcr2.com

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