2022年12月13日，美国FDA宣布加速批准Mirati Therapeutics公司KRAS G12C抑制剂Krazati（Adagrasib）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。这是美FDA 批准的第二款KRAS G12C抑制剂。

此前，2021年5月29日，FDA批准AMG 510用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者此前至少接受过1种全身治疗。这是全球首个用于治疗KRAS G12C突变型NSCLC的药物。

Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，不可逆且选择性地结合至KRAS G12C并将其锁定在非活性状态，具有较长的半衰期，以实现持久和连续的KRAS抑制作用，并导致深而持久的抗肿瘤活性。此外，Adagrasib能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。研究结果显示，Adagrasib在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他KRAS G12C突变的实体瘤中显示出单药疗效。

商品名：Krazati

通用名：Adagrasib

代号：MRTX849

靶点：KRAS G12C

美国首次获批时间：2022年12月

中国首次获批时间：未获批

规格：200mg*120片、200mg*180片

获批适应症：KRAS G12C突变非小细胞肺癌

推荐剂量：每次600mg，口服，每天两次，随餐或不随餐均可，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

储存条件：常温20℃-25℃

临床数据

此次美FDA的批准是基于一项多中心、单臂、开放标签的KRYSTAL-1试验数据。根据实体瘤疗效评价标准，由盲法独立中心（BICR）评估的主要疗效终点为客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。

在该试验中，共有112例患者在基线时至少有一个可测量的病变。患者的人群特征包括：中位年龄64岁；55%为女性；ECOG评分为0（16%）和1（83%）；89%的患者有转移性疾病；既往全身治疗线数为2；98%的患者同时接受了铂和抗PD-1/PD-L1治疗。胸外疾病的部位包括：骨骼42%、大脑30%、肾上腺21%、肝脏21%。

试验数据表明，客观缓解率（ORR）为43%，完全缓解率（CR）为0.9%，部分缓解率（PR）为42%；疾病控制率（DCR）为80%。中位持续缓解时间（DOR）为8.5个月，58%的患者DOR≥6个月。

图注：Krazati（Adagrasib）治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的不良反应

不良反应

Adagrasib最常见的任何级别不良反应包括：腹泻（70%）、恶心（69%）、疲劳（59%）、呕吐（56%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、肝脏毒性（37%）、肾脏损伤（36%）、呼吸困难（35%）、水肿（32%）、食欲下降（30%）、咳嗽（24%）、肺炎（24%）、头晕（23%）、便秘（22%）、腹痛（21%）、QTc间期延长（20%）。

最常见的3级或4级不良反应包括：肺炎（17%）、肝脏毒性（10%）、呼吸困难（10%）、疲劳（7%）、肌肉骨骼疼痛（7%）、QTc间期延长（6%）、肾脏损伤（6%）、恶心（4.3%）、食欲下降（4.3%）、腹泻（0.9%）、呕吐（0.9%）、咳嗽（0.9%）、头晕（0.9%）。

图注：Krazati（Adagrasib）治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的不良反应

Adagrasib最常见的任何级别实验室异常数据包括：淋巴细胞减少（64%）、天门冬氨酸转氨酶升高（52%）、低钠血症（52%）、血红蛋白降低（51%）、肌酸酐升高（50%）、低白蛋白血症（50%）、丙氨酸转氨酶升高（46%）、脂肪酶升高（35%）、血小板减少（27%）、低镁血症（26%）、低钾血症（26%）。

最常见的3级或4级实验室异常数据包括：淋巴细胞减少（25%）、低钠血症（8%）、血红蛋白降低（8%）、天门冬氨酸转氨酶升高（6%）、丙氨酸转氨酶升高（5%）、低钾血症（3.5%）、脂肪酶升高（1.8%）、低白蛋白血症（0.9%）。

图注：Krazati（Adagrasib）治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的实验室异常数据

警告和注意事项

胃肠道不良反应

QTc间期延长

肝脏毒性

间质性肺病/肺炎

参考来源：

https://www.mirati.com

https://ir.mirati.com

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