骨转移癌伴EGFR阳性患者经奥希替尼和双膦酸盐治疗后症状显著改善

未知原发性癌症（CUP）是一组组织学上被诊断为转移性肿瘤，但其原发解剖部位在检查后无法确定的转移性肿瘤的总称，约占人类所有新发癌症的3%至5%。未知原发灶骨转移癌（BMCUP）是一种总体预后较差的未知原发性癌症，约占10%。

未知原发灶骨转移癌常见于成年人，中位年龄为65至90岁，男性略多于女性。并且，这类患者通常预后较差，平均生存期为3~12个月。目前临床上对未知原发灶骨转移癌患者的治疗方法仍存在争议，没有明确的治疗指南。

2023年1月20日，《Medicine》报告了一例患有未知原发灶骨转移癌伴EGFR扩增和突变的患者经奥希替尼和双膦酸盐治疗后，病情得到了长达11个月的控制，并且肿瘤相关症状明显改善，极大地缓解了疼痛。

案例报告

一名72岁的男性患者出现右肩和背部疼痛2周，加重1天。疼痛累及右上臂，手臂抬高和屈曲功能受影响，夜间睡眠受影响。外敷镇痛贴片后症状未见缓解。病程中无咳嗽、咳痰、胸闷、气短、胸闷、反酸、嗳气、腹痛、胀泻、背痛、血尿、黑便、血便等不适。

体格检查：发育正常，营养中等，无精打采，心、肺、腹（-），右侧肩胛骨区阳性压痛，肩胛骨关节活动受限。

放射性核素骨显像检查偶然发现右侧第1和第2肋骨、胸椎第11节和右侧髂骨有成骨增强病灶。因此，需要结合其他检查来排除骨转移的可能性。胸片正常。男性9项肿瘤标志物：癌胚抗原为6.27ng/mL，糖类抗原199为31.50 U/mL，其余均正常。

随后，进行了正电子发射断层扫描/计算机断层扫描检查以评估转移范围。结果显示：右侧第1和第2肋骨、胸椎第11节和右侧髂骨均被破坏，氟脱氧葡萄糖（FDG）代谢异常增高。此外，除了右肺上叶的旧病灶，脑、头部、颈部、腹部等影像检查未见异常改变。

2021年5月17日，在CT引导下进行右髂骨间隙穿刺活检；6月1日的病理活检结果提示：骨组织间质纤维组织有肿瘤累及，免疫组化提示尿路上皮癌可能性很大，建议完成临床检查以明确原发肿瘤。

膀胱镜检查未见异常。2021年6月7日，进行了基因检测。髂穿刺组织的镜下结果显示：肿瘤细胞呈巢状排列，可见间质细胞促进纤维结缔组织增殖和粘液变性，肿瘤细胞核大，染色深，核髓比增大。PD-L1肿瘤比例评分< 1%。

基于下一代测序技术，共检测了1021个肿瘤发生发展相关基因的4类突变（包括点突变、缺失突变、拷贝数变异和目前已知的融合基因）。

患者既往无相关肿瘤病史，也否认有肿瘤和遗传疾病的家族史。虽然20多年前有肺结核，但通过常规的抗结核治疗治愈了。综上所述，患者被确诊为：原发性病灶不明的继发性骨恶性肿瘤IV期，伴有EGFR 19del突变和EGFR扩增，肿瘤突变负荷低。

图注：该患者的诊断和治疗过程时间表。

于是，在2021年6月10日，患者开始口服奥希替尼80mg，每日1次，同时按期给予双膦酸盐抗骨破坏治疗。

治疗后，患者疼痛明显改善，数值评定量表得分由原来的6分降至7分，恢复正常。3个月后，在外院复查骨扫描，显示右侧第1和第2肋骨、右侧肱骨上部、T11至T12椎体、L3椎体、L5椎体和右侧髂骨有放射性聚集。

2022年5月，复查全身CT扫描，未发现其他原发肿瘤病变。但患者拒绝了骨扫描。

自从11个月前开始靶向治疗以来，患者没有出现骨痛和其他不适症状。期间，出现了皮疹和腹泻（均为1级），对症治疗后恢复。治疗方案令人满意，患者生活质量良好。

案例讨论

由于未知原发灶骨转移癌的原发肿瘤无法确定，许多研究表明个体化靶向治疗应针对肿瘤的基因组，而不是肿瘤的组织起源。因此，对未知原发灶骨转移癌基因序列的研究迫在眉睫。如果多基因测序能够得到广泛应用，将有利于发现分子靶点和针对特定突变的新药研发。未来的治疗模式可能会直接基于肿瘤细胞基因组的异常，而不管原发肿瘤是否明确。

基于EGFR的基因检测已成为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的关键措施，一些突变群体已经取得了临床效益。然而，对其他肿瘤类型和未知原发灶骨转移癌的类似试验研究相对较少，治疗效果也不理想。

目前的多基因检测技术有利于相关分子靶点的发现。研究人员希望通过本病例的报道，为未知原发灶骨转移癌提供另一种治疗方法。如果检测到相关基因突变，可以根据“篮子理论”选择相应的靶向药物杀死肿瘤细胞，控制病情，实现晚期肿瘤的“异病同治”。

然而，未来EGFR基因突变或扩增在其他肿瘤类型的治疗指导和疗效监测方面的应用还需要更多的研究。

参考来源：

https://journals.lww.com

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