【免费临床】肝癌和肺癌等实体瘤临床试验：GPC3×CD3双抗CM350

CM350基于康诺亚专有nTCE双特异性抗体平台开发，是国内首家、全球第二进入临床研究的GPC3×CD3双特异性抗体。GPC3在大多数正常成人组织中表达受到严格限制，但在肝细胞癌、肺癌、胃癌和食管癌等多种实体瘤中高表达，使其成为以治疗肝细胞癌（HCC）为代表的实体瘤的理想靶点。

临床前研究显示，CM350诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用有效杀伤GPC3阳性肿瘤细胞，在小鼠肿瘤模型中显示出极高的肿瘤抑制效应。基于nTCE双抗平台优点，CM350高效杀伤肿瘤细胞的同时具有良好的安全特性，避免了对正常细胞的非特异性杀伤以及减少细胞因子的伴随释放，降低了临床治疗中潜在的毒副作用，预示其可能会为患者提供更佳的疗效及可控的安全性。

研究药物：GPC3×CD3双抗CM350（I/II期）

登记号：CTR20220315

试验类型：单臂试验

适应症：晚期实体瘤

申办方：康诺亚生物医药科技（成都）有限公司

用药周期

CM350的剂型：注射剂；规格：50mg/瓶；用法用量：5μg、15μg、45μg、135μg、405μg，静脉输注；用药时程：每周给药，每3周为1治疗周期。

入选标准

1、18周岁（含18周岁）至75周岁（含75周岁），性别不限，体重≥40公斤。

2、I期研究剂量递增阶段及剂量扩展阶段：经标准治疗失败（治疗后进展或不能耐受）或者无标准治疗方案的组织学或细胞学确证的晚期实体瘤患者（肝癌、肺癌要求与II期研究中的队列1、队列2一致，详见下文）。

II期研究：

队列1：经标准治疗【包括抗程序性死亡受体1（PD-1）/抗程序性死亡受体-配体1（PD-L1）类药物治疗、靶向血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）的抗体治疗或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗】失败（治疗后进展或不能耐受）或者无标准治疗方案的组织学或细胞学确证的晚期HCC患者。

队列2：经标准治疗（包括PD-1/PD-L1类药物治疗、含铂的化疗方案的治疗）失败（治疗后进展或不能耐受）或者无标准治疗方案的组织学或细胞学确证的晚期肺癌患者。

队列3：经标准治疗失败（治疗后进展或不能耐受）或者无标准治疗方案的组织学或细胞学确证的其他晚期实体瘤患者。

3、HCC受试者要求Child-Pugh分级评分≤7分（见附录8）。

4、对于不能耐受标准治疗的受试者，研究者须在病例中记录导致其不能耐受的具体原因；对于可以耐受标准治疗的受试者，则必须有证据显示受试者经标准治疗后发生肿瘤进展。

5、I期研究剂量递增阶段：根据RECIST v1.1，受试者有可评估的病灶；I期研究剂量扩展阶段和II期研究：根据RECIST v1.1，受试者至少存在一个可测量的病灶（如病灶接受过放疗，放疗后有明确进展，可作为可测量病灶）。

6、同意提供首次研究治疗前的新鲜或存档肿瘤组织样本用于评估GPC3表达水平（样本要求参考中心实验室手册），且经中心实验室检测为IHC GPC3阳性。

7、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1（见附录3）。

8、研究者判断预期生存时间≥3个月。

9、经首次给药前7天内的实验室检查证实受试者具有充分骨髓、肝功能、肾脏功能和凝血功能：

骨髓功能：中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L（筛选评估前2周内不允许给予粒细胞集落刺激因子）；血小板计数≥75×10^9/L（在筛选评估前2周内不允许输注血小板、促血小板生成素）；血红蛋白水平≥90g/L（筛选评估前2周内不允许输注红细胞、促红细胞生成素）。

肝功能：胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（HCC或肝转移，则≤3×ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（HCC 或肝转移，则≤5.0×ULN），白蛋白≥28g/L。

肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥50mL/min（采用 Cockcroft-Gault 公式计算）。

凝血功能：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN。

10、患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的受试者乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸（HBV DNA）必须＜500 IU/ml，且在研究治疗开始之前至少接受14天抗HBV治疗（例如恩替卡韦、替诺福韦等）且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗。

11、既往治疗所致毒性须在首次研究给药前恢复至≤1级（CTCAE v5.0）或研究者评估的稳定状态（脱发、色素沉着可除外）。

排除标准

1、首次给药前28天内接受过任何细胞毒性化疗药物、放疗、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子、或控制癌症的生长因子）、抗肿瘤中（草）药治疗（在说明书中有明确抗肿瘤适应症的中药，如复方斑蝥胶囊）、任何其他研究性抗癌药物治疗（定义为目前没有监管机构批准适应症的治疗）的患者。注：对于非中枢神经系统病灶用于改善症状的姑息性放疗（放疗总时长≤14天），首次给药前的放疗洗脱期至少7天。

2、首次给药前28天内接受过大手术（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）。

3、首次给药前28天内或5个半衰期（以时间较短者为准）内接受过任何免疫治疗【包括但不限于PD-1、PD-L1、抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等】。

4、首次给药前28天内或5个半衰期（以时间较短者为准）内接受过靶向药物治疗的患者。

5、既往接受过靶向GPC3的治疗，包括但不限于单克隆抗体、多肽疫苗、CAR-T和双特异性抗体。

6、II期队列扩展研究中HCC患者：经组织学/细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌，或肉瘤样肝细胞癌，或胆管细胞癌成分。

7、HCC患者肝脏肿瘤负荷大于50%的肝脏总体积，或伴有难以控制的肝性脑病，或影像学显示门静脉主干癌栓（VP4），或肿瘤累及下腔静脉或心脏。

8、首次给药前7天内接受过慢性系统性糖皮质激素治疗（每日接受超过10mg 泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）或其它形式的免疫抑制治疗。

9、对CM350的任何成分或其它单克隆抗体有过敏史。

10、对于曾经接受过免疫治疗（例如免疫检查点抑制剂等药物）的受试者，治疗期间发生过≥3级、严重或危及生命的免疫相关AE（可替代治疗的3级内分泌AE除外）或发生过1～2级免疫相关AE在停止治疗后仍不能恢复至基线水平（以下情况除外：曾经接受过CAR-T、TCR-T、TILS等细胞治疗的受试者，治疗期间出现过≥3级CRS，已痊愈，经研究者评估后可入组）。

11、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

a) 首次给药前6个月内发生过重大心脑血管疾病（如充血性心力衰竭、急性心梗、不稳定心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓或肺栓塞等）。

b) 校正的QT间期（QTcF）>480 msec。

c) 超声心动图（ECHO）表明受试者的左心室射血分数（LVEF）<50%。

d) 美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级≥2级。

e) 临床无法控制的高血压（注：舒张压≥100mmHg 或收缩压≥160mmHg。如果在采取干预或未采取干预的情况下，血压得到控制，受试者可再次接受筛选）。

f) 经研究者评估认为不适合参加本研究的其他心脑血管疾病。

12、经研究者评估不适合本研究的活动性肺部疾病患者（例如间质性肺炎、静息状态下未吸氧的指脉氧饱和度＜92%等）。

13、首次用药前 28 天内有出血或出血倾向、显著凝血障碍的受试者，或需要进行抗凝血治疗或长期抗血小板治疗（阿司匹林>300mg/天，氯吡格雷>75mg/天）的受试者。

14、首次用药前6个月内有消化道溃疡出血病史或研究者判断具有明确的胃肠道出血倾向。

15、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体为阳性。

16、活动性梅毒感染者。

17、丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）阳性且丙型肝炎病毒-核糖核酸（HCV-RNA）阳性。

18、已知存在活动性中枢神经系统转移。注：如果受试者存在既往接受过治疗的脑转移病灶，且该病灶在首次给药前至少14天内呈临床稳定或放射学稳定状态（经相隔至少4周的重复影像学证实无进展，且该重复影像学检查在筛选期进行），则可考虑入组。

19、经研究者评估认为受试者存在控制不佳的胸腔积液、腹腔积液或心包积液。

20、首次给药前5年内患有其他恶性肿瘤病史，不包括已治愈的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺导管原位癌。

21、经研究者评估认为受试者在筛选时存在活动性感染。

22、筛选时外周神经病变≥2级。

23、首次给药前3个月内存在控制不佳的糖尿病或糖尿病性神经病变。

24、在过去2年内，患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即需要使用免疫调节药物、糖皮质激素类药物或免疫抑制性药物）。注：替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性激素替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用和入组。

25、接受过器官移植或异基因造血干细胞移植的患者。

26、首次给药前4周内接种减毒活疫苗，或预期在研究期间将需要接种减毒活疫苗。

研究中心

重庆

四川成都

具体启动情况以后期咨询为准

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