非肌层浸润性膀胱癌新药临床试验：免疫激活剂FL115注射液

IL-15是一种多效性细胞因子，可以和细胞上IL-15Rα亚基结合，具有激活T细胞、B细胞和NK细胞，并可介导这些细胞的增殖和存活的功能。

FL115（IL-15激动剂）是一种可溶性sFc融合蛋白，克服了重组IL-15半衰期短、生物活性低和治疗窗窄的缺点，且分子量小，实体瘤穿透能力强，安全性极高，工艺简单稳健，具有更低的生产成本。临床前研究发现，FL115在体内能够更好的促进NK样细胞在肿瘤局部显著富集，是一款NK细胞主导的抗肿瘤免疫激活剂。

研究药物：FL115注射液（I/II期）

登记号：CTR20242361

试验类型：单臂试验

适应症：非肌层浸润性膀胱癌（二线及以上）

申办方：苏州复融生物技术有限公司

用药周期

FL115注射液的规格：20mg/ml；用法用量：膀胱灌注；用药时程：诱导和维持期，每周或每3周给药一次。

入选标准

1、年龄≥18周岁的男性或女性受试者。

2、能理解并愿意签署知情同意书。

3、首次给药前12周内病理组织活检诊断为NMIBC的原位癌（CIS）（伴或不伴Ta/T1乳头状肿瘤）或Ta/T1乳头状肿瘤不伴有CIS。可混有其他少量组织学变异亚型，但尿路上皮必须是主要组织学类型（＞50%）。

I期和II期受试者还需要分别满足以下条件：

a) Ia和Ib期：经卡介苗（BCG）治疗无应答的高危NMIBC受试者；

b) II期：队列1：经BCG治疗无应答的CIS，队列2：经BCG治疗无应答的高级别Ta/T1乳头状肿瘤，队列3：BCG初治中危或高危NMIBC受试者。

4、受试者拒绝或经研究者判断不适合接受根治性膀胱切除术。

5、首次给药前12周内经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）/膀胱镜检查显示清除所有乳头状肿瘤（Ta/T1）或残留病灶仅为CIS。对于T1期，术后病理结果须显示存在膀胱肌层组织。符合二次电切要求的，需要在首次TURBT后2-6周对原发肿瘤部位进行二次电切，并且病理检测证实包含膀胱肌层组织且无浸润性肿瘤。

6、对于BCG治疗无应答的高危NMIBC，包括BCG难治性和BCG复发。

7、ECOG评分0-2。

8、预计生存期≥2年（由研究者判断）。

9、充足器官功能：

血液学功能：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9 /L；血小板计数≥90×10^9 /L；血红蛋白≥90 g/L（筛选前 14 天内未接受全血输注、成分输血或集落刺激因子[例如：粒细胞集落刺激因子G-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF，促红细胞生成素EPO或血小板生成素TPO等药物纠正）；

肝功能（筛选期检查前7天内无保肝治疗史）：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；

肾功能：血肌酐≤1.5×ULN，或血肌酐＞1.5×ULN 但内生肌酐清除率≥50ml/min（根据Cockroft-Gault公式计算）；

超声心动图检查：左心室射血分数（LVEF）＞50%；

凝血功能：活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN、国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN、凝血酶原时间PT≤1.5×ULN，或者受试者正在接受抗凝剂治疗且PT/aPTT/INR维持在抗凝剂预期用途的治疗范围内。

10、具有潜在生育能力的受试者（男性和女性）及其配偶愿意从签署ICF开始，并在整个治疗期间以及末次用药后至少5个半衰期或4个月（120天）内，以时间长为准，使用可行的、研究者认为有效的避孕方法。绝经后妇女必须闭经至少12个月方可被认为无潜在生育能力。

排除标准

1、既往使用过IL-2或IL-15激动剂治疗，包括但不限于rhIL-15 (NCI)、ALT- 803 (N-803)、NKTR-214 (Nektar)。

2、既往接受过以下任一NMIBC相关治疗：首次给药前2年内接受过盆腔局部放疗；首次给药前12周内接受过以治疗NMIBC为目的的系统性治疗，包括放疗、化疗、免疫抑制剂治疗等；首次给药前2周内接受过TURBT等针对膀胱病灶的手术治疗。

3、首次给药前4周内接受过任何全身抗肿瘤的在研药物和/或获批药物（包括药械联用）（药物包括各种类型如大小分子、细胞基因治疗等，除外：激素替代疗法[HRT]、睾酮或口服避孕药、雄激素剥夺治疗ADT治疗前列腺癌、内分泌治疗乳腺癌）；首次给药前2周内接受了放疗，受试者必须已从所有与放疗相关的毒性中恢复，无需皮质类固醇治疗且无放射性肺炎；首次给药前2周内接受有抗肿瘤适应症的中成药。

4、已知或可能对FL115及其辅料过敏者;已知对白介素治疗或其他融合蛋白有3-4级过敏反应史者；已知或可能对BCG及其辅料过敏或严重不耐受者（Ib和II期适用）。

5、本试验药物首次给药前4周内接受过全身免疫制剂治疗。以下情况除外：激素剂量按强的松当量≤10mg/天；局部、吸入或鼻内使用糖皮质激素；肾上腺替代类固醇剂量按强的松当量≤7.5mg/天；造影剂过敏受试者在进行影像学增强检查前预防性一次性使用糖皮质激素。

6、既往有同种异体器官移植或异体外周血干细胞（PBSC）/骨髓移植治疗史。

7、在本试验药物首次给药前4周内接受过活的病毒疫苗治疗。

8、既往因免疫治疗发生≥3级或导致停药的irAE。除外：既往发生甲状腺功能减退、1型糖尿病和皮肤irAE（除外Steven Johnson综合症、中毒性表皮坏死松解症或其它严重皮炎）的受试者。

9、在试验药物首次给药前，受试者在既往抗肿瘤治疗中发生的所有不良事件（AEs）尚未恢复到基线水平或≤1级（基于NCI CTCAE v5.0）。除外：脱发（任何级别）、外周感觉神经病变（≤2级）的受试者可以入组；有其它AEs（≤2级）的受试者，经研究者判断，需与申办者医学负责人讨论决定是否入组。

10、既往或目前患有肌层浸润性（T2-T4期）、局部晚期（T3/T4期、任何N）、转移性膀胱癌。

11、合并膀胱外即上尿路（肾脏、肾盂、输尿管）和前列腺尿道肿瘤病史或证据。

12、目前有明确的膀胱输尿管反流、膀胱穿孔证据。

13、有明确的尿路感染者，肉眼血尿者且经研究者判断不适合进入研究。

14、既往BCG治疗过程中由于毒血症、系统性感染或尿失禁等不良反应而终止治疗者（Ib期和II期适用）。

15、TURBT术后发生并发症，且研究者判断不能进行灌注治疗者。

16、存在有临床意义的多尿（记录 24 小时尿量＞4000ml）。

17、筛选前2年内合并其它恶性肿瘤的受试者。可治愈的局部肿瘤（如基底或鳞状细胞皮肤癌、宫颈或乳腺原位癌）受试者，在明确治愈后可入组。

18、已知患有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或脑膜转移受试者或不稳定CNS转移受试者。

19、患有活动性自身免疫性疾病或已知有自身免疫性疾病病史需要全身激素或免疫抑制剂治疗。

20、受试者既往有以下任一肺部毒性反应：具有显著临床意义的严重肺部特异性疾病；活动性间质性肺病（ILD）或间质性肺炎；有需要激素或其他免疫抑制剂治疗ILD或（非感染性）肺炎病史；通过病史或CT检查发现入组前1年内有活动性肺结核感染者或超过1年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗者。

21、由研究者判断的伴有无法控制的胸腔积液、心包积液、或腹腔积液。

22、有显著临床意义的心血管疾病史，包括但不限于本研究药物首次给药前6个月内有过心肌梗塞、未控制的心绞痛、病毒性心肌炎、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；任何需要治疗或干预的室上性心律失常或室性心律失常。

23、签署知情同意书前4周内接受大手术。

24、首次给药前4周内存在重度感染;首次用药前1周内存在需使用系统性抗生素治疗的CTCAE≥2级的活动性感染。

25、任何确诊的活动性的乙肝（HBV）、丙肝病毒（HCV）感染病史或任何确诊的人免疫缺陷病毒（HIV）感染病史或活动性结核病。

26、其他情况：a) 怀孕或哺乳期的妇女；b) 已知、有记录或可疑的药物滥用受试者需排除。除外：医生处方的用于止痛治疗的阿片类药物等；经研究者判断在临床上具有合理性（如不影响试验药物给药和/或研究目的），且和申办者医学负责人沟通确认；c) 研究者认为受试者存在其他原因不适合参加本研究。

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具体启动情况以后期咨询为准

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