非小细胞肺癌（NSCLC）新药临床试验：LTC004联合特瑞普利单抗

LTC004是由北京志道生物科技有限公司设计开发的新型IL-2Rβ/γ激动剂，通过与IL-2Rβ和IL-2Rγ结合，激活pSTAT5信号，促进T细胞及NK细胞等活化和增殖，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。临床前研究表明，相对于传统的抗肿瘤细胞因子类药物，LTC004具备更低毒性和更大的给药窗口，解决了细胞因子类药物因毒性较大造成临床给药窗口狭窄的问题。LTC004在多种动物模型中展现出优异的肿瘤抑制效果，且与常规的免疫治疗手段，如PD-1/PD-L1抗体等具备协同效应。

特瑞普利单抗是国内首个批准上市的以PD-1为靶点的国产单抗药物，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。

研究药物：LTC004联合特瑞普利单抗

试验类型：单臂试验

适应症：非小细胞肺癌等实体瘤（二三线）

用药周期

LTC004：第1周第1天和第3周第1天，90μg/kg。从第5周第1天开始联合特瑞普利单抗给药，在联合给药阶段，第1天给予特瑞普利单抗，第3天给予LTC004，45μg/kg，Q3W。联合给药阶段每21天为一个治疗周期。

特瑞普利单抗：采用NMPA批准的联合给药方案，即240mg Q3W；患者将接受LTC004联合特瑞普利单抗持续治疗直至受试者出现不可耐受的毒副反应、疾病进展（PD）、死亡、失访或受试者撤回知情同意或最长用药时间2年，以先发生者为准。

入选标准

1、签署知情同意书（ICF）时，年龄18~75周岁（包括上下限）的男性或女性。

2、经病理学或细胞学确诊的不能手术切除或不能接受根治性同步放化疗的局部晚期或转移性实体瘤，且免疫检查点抑制剂±化疗已成为标准一线治疗方案，如NSCLC、宫颈癌、头颈鳞癌、食管鳞癌等；且既往同时或先后接受过不超过1线的系统性化疗和不超过1线的系统性PD-1/PD-L1抑制剂治疗且治疗失败，且既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗持续时间超过6个月，最佳疗效为CR/PR；且未接受过除上述治疗以外的系统性抗肿瘤治疗。

3、筛选时至少存在一个可测量的肿瘤病灶（依据RECIST V1.1标准）。

4、筛选时美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1。

5、筛选时预计生存期≥12周。

6、筛选时具有良好的器官功能，按下述实验室检查结果定义，这些检查结果应在首次给予研究药物前7天内获得，且在检查前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗：

肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN），谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN，且谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移或肝细胞癌患者，可放宽至 TBIL≤1.5×ULN，ALT≤5×ULN，且 AST≤5×ULN）；

肾功能：血肌酐≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥50 mL/min；

血常规：血小板≥100×109/L，白细胞计数（WBC）≥3.0×109/L，淋巴细胞计数≥0.5×109/L，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，且血红蛋白≥90g/dl（如淋巴瘤伴随骨髓侵犯，则血小板≥50×109/L，ANC≥1.0×109/L）；

凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

心脏功能：Fridericia法校正的QT（QTcF）间期≤450ms（男性）或≤470ms（女性）。

7、非育龄女性患者，或育龄女性患者妊试验结果为阴性且承诺从筛选期开始直到末次给药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲，或者男性患者承诺从筛选期开始直到末次给药后6个月内采取充分有效的避孕措施或禁欲。

8、理解并自愿签署书面ICF，有意愿和能力完成定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程。

排除标准

1、对其他单克隆抗体/融合蛋白类药物有严重过敏反应病史。

2、未经治疗、不稳定或未得到控制的中枢神经系统（CNS）转移，但以下情况除外：在首次给药前至少4周内，临床MRI扫描显示疾病稳定（在入组前6个月内至少连续2次扫描，包括筛查前28天内的1次扫描）且无进展或无未得到控制的神经症状或体征（如癫痫、头痛、中枢性恶心/呕吐、进展性神经功能缺损、乳头水肿）。

3、肿瘤侵及重要动脉导致高危出血风险，有明显穿孔风险或已经形成瘘管者，存在明显咯血者。

4、筛选时由研究者判断的伴有无法控制的胸腔积液、心包积液或腹腔积液（需要反复引流，一月多次或更频繁）。

5、未经治疗或具有临床症状的脊髓压迫尚未得到控制的患者（接受过治疗且症状稳定、影像学检查显示在首次给药前稳定至少4周，且无脑水肿证据、无需糖皮质激素治疗的情况除外）。

6、既往抗肿瘤治疗方案包括LAG3、TIGIT、IL-2、IL-15、CD3类免疫激动剂以及其他细胞治疗。

7、首次给药之前5年内患有≥2种恶性肿瘤。已根治的早期恶性肿瘤（原位癌或I期肿瘤）除外，如充分治疗的宫颈原位癌、甲状腺癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌等。

8、既往因免疫治疗发生≥3级或导致停药的irAE。

9、首次研究用药前，全身化疗已经完成至少4周；抗肿瘤单克隆抗体药物治疗已完成至少4周；小分子靶向药物治疗已完成至少2周或药物的5个半衰期（以时间长的为准）；国家药品监督管理局（NMPA）批准抗肿瘤的中成药及具有抗肿瘤效果的中药治疗已经完成至少2周。

10、首次用药前4周内存在重度感染，包括但不限于需住院治疗的菌血症、重症肺炎等；首次用药前2周内存在需使用系统抗生素治疗的CTCAE≥2级的活动性感染。

11、受试者有活动性间质性肺病（ILD）或肺炎；有需要激素或其他免疫抑制剂治疗ILD或（非感染性）肺炎病史。

12、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等；首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）<50%或临床无法控制的高血压（收缩压≥160mmHg 和（或）舒张压≥100mmHg）。

13、在入组前6个月曾发生活动性出血疾病，包括胃肠道出血，证据是呕血、大量咯血或黑便。

14、活动性乙型肝炎（乙肝病毒DNA测定≥1000拷贝/mL或200 IU/mL）；丙型肝炎感染（丙肝抗体阳性，且HCV RNA高于研究中心检测下限）；梅毒感染，活动性结核。

15、患有活动性自身免疫性疾病或已知有自身免疫性疾病病史需要全身激素或免疫抑制剂治疗。除外临床稳定的自身免疫性甲状腺病患者。

16、有免疫缺陷疾病或病史，包括人免疫缺陷病毒（HIV）血清检测阳性。

17、首次给药前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外、深静脉血栓及肺栓塞等；筛选时正在接受抗凝剂治疗者，包括治疗性抗凝剂[例如华法林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班]或长期抗血小板治疗（允许低剂量使用乙酰水杨酸[ASA]（不超过81mg/日）和低剂量使用非ASA非甾体类抗炎药[NSAID]）。

18、首次给药前4周内接受根治性放射治疗者，以及首次用药前14天内接受姑息性放射治疗者。

19、首次给药前4周内使用活疫苗或减毒疫苗，或预计研究期间需要使用活疫苗或减毒疫苗。

20、首次给药前4周内接受过大型手术（以诊断为目的的手术除外）、预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）或首次给药前7天内接受过诊断性或低创伤性手术（对于穿刺活检不在此范围内）。

21、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0版等级评价≤1级（脱发及化疗药物引起的2级神经毒性，以及抗肿瘤治疗导致的2级甲状腺功能减退除外）。

22、既往接受过同种异体骨髓/造血干细胞移植或实体器官移植的患者。

23、孕期、哺乳期女性。

24、研究者判断受试者存在其他严重的系统性疾病史或其他任何原因（患者存在可能影响试验依从性的精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用等情况）不宜参加本试验者。

研究中心

北京

具体启动情况以后期咨询为准

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