EGFR C797S突变肺癌新药临床试验：四代药WSD0922-FU片

WSD0922-FU片是威尚生物自主研发的一款具有穿透血脑屏障潜力的第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制剂，拟开发适应症为非小细胞肺癌神经中枢转移及脑部肿瘤。该药具有克服多种一线奥希替尼耐药机制的潜力，并可用于治疗EGFRvIII驱动的脑胶质母细胞瘤（GBM）和间变型胶质瘤（AA）。

WSD0922-FU在美国妙佑医疗国际（Mayo Clinic）已完成的临床I期剂量爬升及正在进行的扩展队列中对经奥希替尼治疗后非小细胞肺癌神经中枢转移及复发脑胶质瘤展现了良好的PK及安全性，特别是在经奥希替尼治疗后具有C797S突变的非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移/脑膜转移病人和EGFRvIII的复发脑胶质瘤患者中显示了令人振奋的初步疗效。

根据WSD0922-FU国外I期临床数据显示，25例入组患者中【17例HGA(高级别星型细胞瘤)，8例NSCLC】，对于CNS转移的NSCLC患者，所有患者均接受过EGFR抑制剂治疗（既往接受过奥希替尼的患者比例88%）。在接受MTD（160mg BID）或更高剂量水平治疗并有可用缓解数据的患者中，100%（5/5）的NSCLC患者表现出临床获益，ORR为60%（颅内和颅外）。在1例EGFRvIII突变型GBM（胶质母细胞瘤）患者中观察到疾病稳定时间延长（9个周期）。

最常见的治疗相关不良反应（TRAE）包括：疲劳、痤疮样皮疹、腹泻、恶心和瘙痒症；≥3级TRAE包括：淋巴细胞减少症、腹泻、头痛、痤疮样皮疹、呼吸困难、疲劳；其他TRAE包括：AST升高、ALT升高、碱性磷酸酶升高、肌酐升高、呕吐、厌食、脱水、高血压、口腔粘膜炎、皮肤疼痛、角膜炎等。

研究药物：WSD0922-FU片（I/II期）

登记号：CTR20243106

试验类型：单臂试验

适应症：晚期非小细胞肺癌（二线及以上）

申办方：威尚（上海）生物医药有限公司、康龙化成（北京）新药技术股份有限公司

用药周期

WSD0922-FU片的规格：40mg/片、120mg/片；用法用量：口服：一天两次，每次80mg、120mg、160mg；用药时程：连续用药共计16周期（或连续给药直至疾病进展/不可耐受的毒性）。

入选标准

1、年龄18~75周岁（含界值），性别不限。

2、经病理学证实的局部晚期或转移性NSCLC。

3、经基因检测携带EGFR C797S敏感突变（包括19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变），且既往一线治疗接受第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼）抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展者。

4、需提供用于检测的血液样本，样本必须在最后一次接受EGFR-TKI抑制剂治疗后的疾病进展期间或之后采集；可接受既往EGFR-TKI抑制剂末次治疗后的检测结果（不限于血液样本）。

5、预期生存时间＞3个月。

6、根据RECIST 1.1版，至少有一个可测量的肿瘤病灶；既往经放疗的病灶不能作为靶病灶，除非影像学检查显示该病灶明确进展。

7、美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分0~1分。

8、有充分的器官功能：a) 血液系统（首次给药前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白（HB）≥90g/L；b) 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（肝转移患者，AST和ALT≤5×ULN）；c) 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（Ccr）≥60ml/min/1.73m2（Cockcroft-Gault 公式，仅限肌酐>1.5×ULN）；d) 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。

9、有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期女性受试者在首次使用研究药物前7天内血妊娠试验（β-HCG）必须为阴性。

10、受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。

排除标准

1、首次给药前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗，除外以下几项：a) 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间短者为准）；b) 有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。

2、既往接受超过1种EGFR-TKI抑制剂者。

3、首次给药前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

4、首次给药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。

5、在首次使用研究药物前7天内使用过CYP3A4强效抑制剂或者CYP3A4强效诱导剂。

6、已知携带任何其他已知驱动基因改变（包括但不限于T790M，EGFR 20外显子插入，KRAS、BRAF V600E、NTRK1/2/3、HER2、ALK、ROS1、MET或RET）。

7、已知活动性脑转移或进展证据。活动性脑转移是指经增强MRI/CT诊断恶性肿瘤中枢神经系统（CNS）转移并排除脑脓肿、脑血管疾病等其他疾病，表现为新出现的头痛、呕吐、视力障碍、精神异常、语言障碍、单侧肢体感觉异常或无力、幻嗅、偏瘫或踉跄步态、耳鸣耳聋等神经系统异常表现。在首次研究药物给药前14天内，对脑转移瘤进行姑息性放疗或放射外科治疗，或需接受>10 mg/天泼尼松或等效糖皮质激素。允许入组已治疗、稳定的脑转移瘤或未治疗的无症状脑转移瘤受试者。

8、已知颅内出血和/或出血体质。

9、研究药物首次用药前2年内患有其它原发恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等除外。

10、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到NCI-CTCAE v5.0等级评价≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退等）。

11、皮肤/褥疮性溃疡、慢性腿部溃疡、已知的活动性胃溃疡或伤口不愈合。

12、既往有严重过敏史，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏。

13、筛选时存在需要静脉输注抗生素或住院治疗的严重感染；或给药前4周内存在无法控制的活动性感染。

14、存在已知活动性或可疑的自身免疫性疾病；或已知活动性眼部疾病（如活动性湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变伴黄斑水肿）。

15、人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV1/2 抗体）阳性、梅毒螺旋体抗体阳性（梅毒螺旋体抗体阳性者需进行确诊试验，确诊试验阴性者可以入组）、活动性乙型肝炎 （HBsAg阳性且HBV-DNA>1000 IU或研究中心检测限[仅当研究中心检测限高于1000 IU/mL时]）；活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性但HCV-RNA<研究中心检测限的患者允许纳入）者。

16、患有间质性肺病者。

17、有严重的心血管疾病史，包括但不限于：a) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞；校正QTcF间期男性>450毫秒，女性>470毫秒；b) 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件；c) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）≤50%；d) 临床无法控制的高血压（具体为收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg）。

18、无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况。

19、存在需要临床干预的胸腔积液、腹腔积液（除外不需要引流积液和引流积液后稳定2周及以上的受试者）；存在心包积液（除外稳定2周及以上的少量心包积液）。

20、已知有酒精或药物依赖。

21、精神障碍者或依从性差者。

22、妊娠期或哺乳期女性。

23、研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。

研究中心

上海

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山东济南

福建福州

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