红斑狼疮新药临床试验：BAFF-R抑制VAY736注射液（ianalumab）

系统性红斑狼疮（SLE）是以自身免疫性炎症为突出表现的典型的弥漫性结缔组织病，其临床表现具有高度异质性，以全身多系统多脏器受累（皮肤黏膜、骨骼肌肉、肾脏、神经系统、肺、心脏、消化系统等）、反复复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。

B细胞激活因子（BAFF）是一种II型跨膜蛋白，可通过与B细胞上表达的B细胞活化因子受体（BAFF-R）结合，介导B细胞存活和成熟，调节B细胞的增殖、发育和分化。而BAFF的过度表达是系统性红斑狼疮等多种B淋巴细胞相关的自身免疫疾病的重要原因。

VAY736是诺华公司在研的一款抗B细胞活化因子受体（BAFF-R）全人源单克隆抗体，具有BAFF-R抑制和B细胞耗竭的双重作用模式。通过抗体依赖的细胞毒性直接裂解B细胞，以及BAFF受体阻断，中断BAFF介导的B细胞成熟、增殖和存活的信号。

研究药物：VAY736注射液（III期）

登记号：CTR20230037

试验类型：对照试验（VS 安慰剂）

适应症：系统性红斑狼疮

申办方：诺华（中国）生物医学研究有限公司

用药周期

VAY736注射液的规格：150mg/1ML；用法用量：皮下注射，300mg每月一次/每季度一次；用药时程：60周。

入选标准

1、对于≥18岁的受试者，在进行任何评估之前，必须获得受试者已签署的知情同意书。对于<18岁的受试者，在进行任何评估之前，需要获得已签署的父（母）或法定监护人知情同意书和儿童同意书（如适用）。

2、筛选时年龄≥12岁的男性和女性受试者，或对于欧洲经济区国家和其他不允许纳入18岁以下受试者的国家，受试者年龄限制为≥18岁。

3、筛选前符合2019欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（EULAR/ACR）SLE分类标准（Aringer et al 2019）诊断为SLE。

4、筛选时ANA血清滴度升高（≥1:80），且具有典型SLE荧光模式（由中心实验室测定）。

5、目前正在接受CS和/或抗疟药和/或另一种DMARD，具体如下：如果CS是单一标准治疗药物：在随机化前口服≤30mg/天泼尼松（龙）或等效药物至少8周，且在随机化前剂量稳定≥2周；如果口服CS不是单一标准治疗药物：在随机化前口服≤30mg/天泼尼松（龙）或等效药物，在随机化前剂量稳定≥2周；抗疟药治疗和/或以下DMARD之一：甲氨蝶呤（MTX）或咪唑衍生物（如硫唑嘌呤、咪唑立宾）或麦考酚酸（MPA）衍生物（如吗替麦考酚酯），需在筛选前至少12周接受治疗且在随机化前剂量稳定≥8周；不允许联合使用其他DMARDs。

6、筛选时的SLEDAI-2K标准：SLEDAI-2K评分≥6分（Gladman et al 2002, Touma et al 2011），不包括归因于“发热”、“狼疮性头痛”、“脱发”和“器质性脑综合征”的评分。

7、筛选时BILAG-2004疾病活动水平（Isenberg et al 2005, Yee et al 2006, Yee et al 2010, Isenberg al 2011）：至少为以下一项：≥1个器官系统中BILAG-2004为“A”水平，或≥2个器官系统中BILAG-2004为“B”水平。

8、能够与研究者良好沟通，理解并遵守研究要求。

9、筛选时体重至少35kg。

排除标准

1、既往接受过ianalumab治疗。

2、用药史：筛选前12周内使用过高剂量CS（例如≥250 mg甲泼尼龙或等效药物）、钙调磷酸酶抑制剂（例如环孢素、voclosporin、他克莫司）、Janus激酶（JAK）抑制剂或其他激酶抑制剂，或其他DMARD（入选标准中列出的药物除外）。注：本研究允许使用环孢素滴眼液 筛选前24周内使用过环磷酰胺或生物制剂，如免疫球蛋白（i.v.或s.c.）、血浆置换、抗I型干扰素受体（IFNAR1）生物制剂（例如anifrolumab）、抗CD40药物（例如iscalimab）；CTLA4-Fc Ig（阿巴西普）或BAFF靶向药物（例如TACI-Ig，如atacicept、tabalumab、blisibimod）；筛选前12周内使用过贝利尤单抗; 随机分组前36周内接受除ianalumab以外的任何B细胞耗竭治疗（如利妥昔单抗、其他抗CD20 mAb、抗CD22 mAb或抗CD52 mAb），或者B细胞计数低于正常下限或接受B细胞耗竭治疗前的基线值（以较低者为准）;随机化前30天内使用过中药，包括但不限于白芍总苷（TGP）或雷公藤多苷（TG）。

3、存在需要用于具有临床意义感染的静脉注射或肌内注射治疗的活动性病毒、细菌或其他感染，或研究者认为可使受试者在参加研究时面临风险的有临床意义的复发性感染史。

4、乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）的慢性感染。需排除HBV表面抗原（HBsAg）检测阳性的受试者。乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性的HBsAg阴性受试者也会排除，除非同时满足以下2项标准：a.HBV DNA为阴性，b.实施乙型肝炎监测。在这些受试者中，在本核心研究的研究治疗期间必须每月进行一次HBsAg和HBV DNA检测，并在研究治疗末次给药后的整个治疗后安全性随访期间至少每12周进行一次检测。此外，必须满足以下条件：必须在研究治疗首次给药前开始抗病毒预防治疗（例如替诺福韦或恩替卡韦），并持续至末次研究治疗后至少12个月。如果无法给予抗病毒治疗或受试者不愿意遵守抗病毒治疗要求，则受试者无资格参加研究。丙型肝炎：排除筛选时丙型肝炎抗体阳性和HCV RNA阳性的受试者。慢性丙型肝炎受试者在随机化前必须有HCV-RNA阴性结果，在完成抗HCV治疗后12周或更长时间后测量。HCV自发清除病例应在入组前与申办方展开讨论。

5、活动性结核病（TB）感染的证据（根据当地指南，经抗结核治疗后，有TB病史或潜伏性TB病史的患者可能合格）；参见第8.2.2节。将在筛选时进行TB检测，除非在筛选前6个月内进行过此类检测且结果记录为阴性。注：如果试验结果不明确或不确定，研究者应咨询传染病专家，以确定是否存在活动性或潜伏性TB感染，将结果记录在原始数据中。

6、有原发性或继发性免疫缺陷病史，包括筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）（酶联免疫吸附试验 [ELISA] 和蛋白质印迹法）检测结果阳性。

7、随机化前出现以下任何异常实验室检查值：血小板 < 25000/mm 3（< 25 × 10^3/μL）; 血红蛋白（Hgb）< 8.0 g/dL（< 5 mmol/L），或 < 7.0 g/dL（< 4.3 mmol/L，如果与受试者的SLE相关，如活动性溶血性贫血）; 中性粒细胞绝对计数（ANC）< 0.8×10^3/μL。

8、筛选时存在重度器官功能障碍或危及生命的疾病。

9、有主要器官、造血干细胞或骨髓移植史。

10、筛选时存在重度狼疮肾病，定义为蛋白尿超过2g/天（或采用点尿样尿蛋白肌酐比的等量值），或血清肌酐大于2.0mg/dL（176.84μmol/L）或需要免疫抑制诱导或维持治疗。

11、首次给药前4周内接种过活疫苗/减毒疫苗。

12、任何未受控制的共存严重疾病，例如首次给药前3个月内存在未受控制的高血压、心力衰竭、I型糖尿病、甲状腺疾病，或首次给药前2周内存在研究者认为可使受试者在参加研究时面临风险或干扰受试者SLE相关症状评价的显著未消退疾病。

13、对相似化学类别的药物（例如IgG1类生物制剂）或口服CS或对研究药物的任何成分（蔗糖、L-组氨酸盐酸盐、L-组氨酸、聚山梨酯20）有超敏反应史。

14、有不依从医疗方案史或被认为可能不可靠。

15、入组前5个半衰期或30天内，或至预期药效学（PD）作用恢复至基线值前（以较长的时间为准），或在当地法规要求的更长时间内，使用过其他试验药物。

16、需要间歇性或长期使用全身性CS治疗的非狼疮性疾病，例如哮喘、痛风或荨麻疹。

17、在过去5年内有任何器官系统的恶性肿瘤史（皮肤局部基底细胞癌或原位宫颈癌除外），无论是否接受过治疗，也无论是否有局部复发或转移证据。

18、妊娠或哺乳期女性。

19、具有生育可能的女性，定义为生理上具有妊娠能力的所有女性，不包括研究治疗期间以及试验药物停止给药后6个月（或者如果因合并用药要求更长时间）采取高效避孕方法的受试者。高效避孕方法包括：完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（例如日历法、排卵法、宫颈粘液症状体温法、排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。在接受研究治疗前至少6周之前接受了女性绝育术（双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或双侧输卵管结扎术。如果仅接受卵巢切除术，则必须通过后续激素水平评估来确认女性的生殖状态。男性绝育（筛选前至少6个月）。对于参与研究的女性受试者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣。使用口服药物（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕或置入宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS），或其他等效（失败率 < 1%）激素避孕法，例如激素阴道环或经皮激素避孕药；在使用全身激素避孕药的情况下，女性受试者应在接受研究治疗之前稳定使用相同避孕方法至少3个月。应按照当地批准的合并用药处方信息采取避孕措施。麦考酚酸衍生物（如MMF/MPA）可能会降低激素避孕药的效果。有生育可能的女性如果同时接受MMF/MPA作为SoC并使用激素避孕药，则应按照当地法规要求额外使用屏障避孕法。如果女性已自然（自发性）停经12个月并具有适当的临床特征（例如适龄的血管舒缩症状史），则视为绝经后女性。如果女性已绝经或至少6周前接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术，则认为其无生育可能。在只接受卵巢切除术的情况下，只有已通过后续激素水平评估确认了该女性的生殖状态，才能认为其没有生育可能。如果当地法规中的避孕方法较上文所列更为严格，则以当地法规为准，并将在知情同意书（ICF）中进行描述。

20、美国（和其他国家，如当地要求）：有性生活的男性，除非在接受研究治疗期间与有生育可能的女性性交时使用屏障保护法进行避孕。由于单独使用避孕套报告的避孕年失败率超过1%，建议男性研究受试者的女性伴侣多使用一种避孕方法。尽管ianalumab无致畸性和/或遗传毒性，也不会转移至精液中，但根据FDA的要求，男性需要采取避孕措施。此外，应按照当地批准的合并用药处方信息采取避孕措施。

21、研究者认为参与本研究可能会对受试者造成潜在危害的任何手术、医学、精神或其他身体状况。

研究中心

北京

内蒙古包头

吉林长春

新疆乌鲁木齐

山东临沂

上海

江苏南京、苏州

浙江宁波

江西南昌、萍乡

湖南株洲

湖北武汉

广东汕头、广州

海南海口

四川成都

具体启动情况以后期咨询为准

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