非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药临床试验：TQA2225/AP025

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌。目前，NAFLD全球患病率约25%，已为主要慢性肝病之一。脂肪肝（肝脂肪变性）在中国非常普遍，少数NAFLD患者发展为肝硬化（4~8%）或肝细胞癌（1~5%）。

NASH是一种脂肪堆积导致肝脏发炎和损伤的疾病，也是一种罕见且更严重的非酒精性脂肪性肝病。NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%，是导致肝硬化的主要原因之一。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因。

TQA2225/AP025是全球首款进入临床阶段的全人源长效成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合蛋白。与其他同类靶点药物相比，TQA2225采用了纯天然的人源FGF21作为活性形式，减少了可能存在的免疫原性，具有良好的安全性。此外，TQA2225利用特有的连接子平台技术，在保留了人FGF21生物学基础上，延长了FGF21的体内半衰期。临床研究显示，FGF21信号转导可以逆转代谢相关功能障碍脂肪性肝炎（MASH）发病机制的许多特征，具有逆转纤维化、减少肝脏脂肪、改善血糖控制等潜力。

研究药物：注射用重组人FGF21-Fc融合蛋白TQA2225/AP025（II期）

登记号：CTR20232280

试验类型：对照试验（VS 安慰剂）

适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

申办方：安源医药科技（上海）有限公司

用药周期

注射用重组人FGF21-Fc融合蛋白的规格：25mg/瓶；用法用量：25mg、50mg，腹部皮下注射；用药时程：每周一次（QW），共48次。

入选标准

1、试验前签署知情同意书，并对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解。

2、能够按照试验方案要求完成试验。

3、受试者（包括伴侣）自筛选至最后一次接受试验用药品后6个月内自愿采取有效避孕措施。

4、签署知情同意时，18岁≤年龄≤75岁，男女性别不限。

5、根据在筛选前7个月内进行的肝脏活检结果，经中心实验室确认后，根据美国NASH临床研究网络评分系统（NASH-CRN），符合以下标准：NAS评分≥4分，其中炎症和气球样变各至少1分；同时，F1≤CRN纤维化≤F3。

6、若既往无可用肝活检结果，在筛选期肝活检前，一般需满足血清ALT≥1ⅹ正常上限（ULN），通过Fibroscan证实LSM≥7.3 kpa，MRI-PDFF证实肝脏脂肪含量≥10%，再进行肝活检。若根据研究者的经验判断受试者符合入选标准5，则可根据实际情况调整检查顺序。

7、在筛选之前至少6周保持体重稳定（基于自我报告），体重稳定定义为体重增加或减少≤5%。

8、肝活检前，服用以下药物者需保持剂量稳定：a)使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1受体激动剂）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2抑制剂）或吡格列酮进行降糖治疗：剂量稳定至少3个月；b)维生素E（如果剂量≥400 IU/天）：剂量稳定至少6个月；c)他汀类药物：稳定剂量至少3个月；使用双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、雌激素或特立帕肽治疗骨质疏松症，稳定剂量至少6个月。

9、不饮酒或无过量饮酒史。过量饮酒史定义为：过去12个月每周饮用乙醇( 酒精) 男性＜210g，女性＜140g。乙醇摄入量( g) =饮酒量( ml)×酒精度数%×0.8。

排除标准

1、存在以下慢性疾病：病毒性肝炎：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，或丙型肝炎病毒特异性抗体 (抗-HCV)阳性；人类免疫缺陷血清病毒（HIV）血清学阳性；梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性（经研究者判断需治疗者）；原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、自身性免疫性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、肝豆状核变性；根据研究者的判断，存在其它可能导致肝病的病因。

2、存在除2型糖尿病以外的其它糖尿病病史：如1型糖尿病、继发性糖尿病等。

3、肝脏活检、或根据生化和影像学标准确诊或怀疑存在肝硬化。

4、存在以下血糖、血压控制欠佳的证据：HbA1C≥9%，空腹血糖≥13.9mmol/l；根据筛选时3次测量的平均值，收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg。

5、既往有恶性肿瘤史（筛选前有5年以上无瘤期者除外），或筛选时因活动性或疑似恶性肿瘤正在接受评估，经过充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌除外。

6、无法或不愿意按研究要求接受肝活检。

7、在筛选前5年内（含）有减肥手术史。

8、在签署ICF前3个月进行了大手术，或者在研究期间计划进行大手术。

9、在筛选前≤2个月经历过任何骨创伤、骨折或骨手术。

10、筛选时，根据双能X线吸收检测法（DXA）检查结果，符合骨质疏松标准：T值≤-2.5。T值= (实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差。Z-值=（骨密度测定值－同种族同性别同龄人骨密度均值）/同种族同性别同龄人骨密度标准差。

11、最近有药物滥用史（定义为≤2年）。

12、根据研究者的意见，患有已知的精神病或任何其他认知障碍，以及其他将会影响受试者依从性的情况。

13、目前正在接受任何获批的NASH治疗。在接受抗凝药物治疗（如华法林、肝素），或筛选前3个月内，参加过其他临床试验。

14、肝活检前、或筛选期前（以时间较早者为准）12周内，使用超过20mg/天的泼尼松或等效药物的全身皮质类固醇连续7天以上。

15、异常实验室检查值。

16、在筛选之前≤2个月内输血和/或在筛选之前≤1个月内献血。

17、有门静脉高压症，如食管静脉曲张，腹水，肝性脑病。

18、妊娠、或哺乳期女性。

19、肝移植病史或计划进行肝移植。

20、除肝脏疾病外，还存在明显的全身性或重大疾病，包括最近发生（筛选前≤6个月）的充血性心力衰竭（美国心脏协会的纽约心脏病协会（NYHA）功能分类III-IV级）、不稳定型冠心病、动脉血运重建、呼吸系统疾病、肾功能衰竭、卒中、短暂性脑缺血发作、器官移植、精神系统疾病，或筛选前6个月内发生任何需要住院的、具有临床意义的疾病相关事件。

21、有MRI检查禁忌症，如：程度严重到无法承受MRI检查的幽闭恐惧症，或体内存在无法进行MRI检查的金属移植物，包括但不限于：动脉瘤夹、金属异物、血管接支物或心脏移植物、神经刺激器、金属节育器、金属纹身、无法取出的体环、人工耳蜗或MRI检查的任何其他禁忌物品。

22、筛选时，因Covid19感染（或怀疑存在Covid19感染）而产生发热、咳嗽、喉咙痛、莫名不适、头痛、肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、味觉和嗅觉丧失等相关症状的受试者不能入组本研究（可根据研究者判断，必要时进行Covid19感染相关筛查）。

23、任何研究者认为会给受试者在试验中带来安全性风险或可能干扰本研究进行的情况，或研究人员认为，受试者未必能完成本研究或未必能遵守本研究的要求。

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