三联疗法布地格福吸入气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者

布地格福吸入气雾剂（简称BGF MDI）为三联疗法，是指采用共悬浮给药技术，联合递送布地奈德（吸入性糖皮质激素ICS）/格隆溴铵（长效抗胆碱能药物LAMA）/富马酸福莫特罗（长效β2受体激动剂）三种药物。通过同时作用于气道炎症和支气管平滑肌，实现多途径、多靶点的治疗效果。2019年12月，布地格福吸入气雾剂在中国获批上市，用于慢阻肺患者的维持治疗。

既往临床研究显示，相较于二联复方吸入气雾剂，布地格福对于慢阻肺患者首次出现中度或重度慢阻肺急性加重的时间更晚，能够降低急性加重率并改善肺功能和健康状况，且具有较好的安全性。

研究药物：布地格福吸入气雾剂（III期）

登记号：CTR20242591

试验类型：交叉设计

适应症：慢性阻塞性肺疾病（COPD）

申办方：AstraZeneca AB/阿斯利康投资（中国）有限公司/ASTRAZENECA DUNKERQUE PRODUCTION

用药周期

布地格福吸入气雾剂的规格：160/7.2/4.8μg/揿；用法用量：每次2吸，每日两次给药。用药时程：治疗持续时间10周。

布地奈德富马酸福莫特罗吸入气雾剂的规格：160/4.8μg/揿；用法用量：每次2吸，每日两次给药。用药时程：治疗持续时间10周。

入选标准

1、在签署知情同意时，参与者必须为40-80岁（含）的男性或女性。

2、参与者必须：(a)访视1时通过支气管扩张剂给药后FEV1/FVC＜0.7确诊为COPD。(b)访视1时支气管扩张剂给药后的FEV1≥预测正常值的30%且＜预测正常值的80%（中重度 COPD）。(c) 访视1时mMRC评分≥2。(d)访视1时支气管扩张剂给药前的FRC＞FRC预测正常值的120%。如果参与者在访视1时不符合FRC＞120%要求，则允许在访视1后3天内重复一次。(e)访视2时的CWT耐受时间为3至8分钟。如果参与者循环较短（即＜3分钟）或较长（即＞8分钟），可在初次评估后3天内使用调整的运动负荷率重复一次访视。

3、参与者必须以稳定剂量接受单药或双药吸入维持COPD治疗（LAMA、LABA、LAMA/LABA或ICS/LABA）6周。

4、吸烟≥10包-年的当前吸烟者或者既往吸烟者。

5、愿意且研究者认为能够根据试验方案的要求调整当前的COPD治疗（包括安慰剂阶段）。

6、愿意按照试验方案的要求到研究中心进行访视，以完成所有访视评估。

7、体重BMI＜40 kg/m2。

8、符合以下标准的女性能够入选并参与本研究：(a)无生育能力：永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）或绝经后状态。如果女性在计划的随机分配日期前已闭经12个月，且没有导致闭经的其他医学原因，则认为其处于绝经后状态。适用于特定年龄的要求如下：（1）50岁以下女性如果停止外源性激素治疗后绝经12个月或以上，且促卵泡生成素水平处于绝经后范围内，则视为绝经后状态。（2）对于50岁及以上的女性，如果停用所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，则认为其处于绝经后状态。(b)具有生育能力的女性：在访视1时血清妊娠试验结果须呈阴性，而且必须采取一种高效避孕措施。高效避孕措施定义为持续正确使用时年失败率低于1%的避孕方法。入组时，与未绝育的男性伴侣性生活活跃的有生育能力的女性应稳定使用其选择的高效避孕措施（定义见下文），并愿意继续采取避孕措施，直至研究干预末次给药后至少14天。在此时间后，应与主管医生商讨是否要停止避孕。(c)高效避孕措施包括：（1）性禁欲，定义为当性禁欲是参与者的首选惯常生活方式时，完全禁欲（但是，周期性禁欲，例如日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后法、声明在研究干预暴露期间禁欲和体外射精是不可接受的避孕措施）。（2）皮下埋植避孕药。（3）宫内节育器或宫内节育系统。（4）口服避孕药（复方药物或仅含孕激素）。（5）孕激素注射剂（Hatcher等人，2011年）。（6）阴道避孕环（Hatcher等人，2011年)。（7）透皮避孕贴剂（Hatcher等人，2011年）。（8）在女性参与者进入研究前男性伴侣绝育并有无精子文件证明，而且该男性是该参与者的唯一伴侣（Hatcher等人，2011年）。有关男性不育的文件证明可来自研究中心人员对参与者医疗记录、医学检查结果和/或精液分析结果的审查，或对女性参与者或其伴侣提供的病史的访谈。（9）双侧输卵管结扎。

9、能够提供签署的知情同意（如附录A所述），其中包括遵循ICF和本试验方案中列出的要求和限制。

排除标准

1、当前诊断为哮喘、哮喘-COPD重叠或任何其他除COPD以外的慢性呼吸系统疾病，如α-1抗胰蛋白酶缺乏、活动性结核病、肺癌、肺纤维化、肉状瘤病、间质性肺病和肺动脉高压。

2、有临床上显著疾病的历史或当前证据，包括但不限于：心血管、肝脏、肾脏、血液学、神经系统、内分泌、胃肠道或肺部。显著性定义为研究者认为参与者参加研究会受到安全威胁或者会影响疗效或安全性分析的任何疾病。

3、接受氧疗或在运动期间饱和度显著下降（＜82%）的参与者。

4、研究期间（从访视1开始）入组或进入肺康复计划的参与者。允许这些参与者在完成肺康复计划后进行重新筛选。

5、患有在至少5年内未完全缓解的癌症的参与者。注：允许完全缓解1年的皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌参与者参加本研究。

6、诊断为窄角型青光眼且未得到充分治疗和/或研究者认为视力变化可能与相关的参与者。允许使用所有获批用于控制眼内压的药物，包括外用眼科非选择性β受体阻滞剂和前列腺素类似物。

7、有症状性前列腺肥大或膀胱颈梗阻/尿潴留且研究者认为具有临床意义的参与者。注：本研究排除访视1前6个月内行经尿道前列腺切除术或全前列腺切除术的参与者。

8、对β2受体激动剂、布地奈德或任何其他皮质类固醇成分、格隆溴铵或其他毒蕈碱类抗胆碱能药物或者MDI或干粉吸入器的任何成分有超敏反应史的参与者。

9、静息（5分钟）室内空气下血氧饱和度SaO2≤85%的参与者。

10、访视1前12个月内需要住院治疗的COPD急性加重或访视1前4个月内需要使用全身性皮质类固醇或抗生素的COPD急性加重。

11、有心肺运动试验禁忌症的参与者，包括（但不限于）：(a)急性心肌梗死（访视1前6个月内）。(b)不稳定型心绞痛。(c)未受控制的心律失常，包括房颤伴未受控制的心室率。(d)活动性心内膜炎。(e)急性心肌炎或心包炎。(f)有症状的主动脉狭窄。(g)未受控制的心力衰竭。(h)肺栓塞、未受控制的肺水肿。(i)可能影响运动表现、运动时会加重的急性非心脏疾病（如感染、肾功能衰竭、甲状腺毒症、急性出血、电解质异常）。(j)左主干冠状动脉狭窄或同等疾病。(k)中度或重度狭窄性瓣膜性心脏病。(l)未经治疗的重度动脉高压（收缩压＞200mmHg，舒张压＞120 mmHg）。(m)重度肺动脉高压。(n)晕厥性快速性心律失常或缓慢型心律失常。(o)肥厚性心肌病。(p)导致执行研究程序能力受限的精神损害。(q)高度房室传导阻滞。(r)下肢深静脉血栓形成。(s)疑似夹层动脉瘤。(t)患有未受控制的I型糖尿病的参与者。

12、在访视1前8周内和/或筛选期内发生过呼吸道感染的参与者。在筛选期间出现上呼吸道或下呼吸道感染的参与者将不符合资格，但允许在呼吸道感染消退后8周进行重新筛选。

13、接受肺叶切除术、肺减容（研究期间和访视1前3个月内）或肺移植的参与者。

14、在每次研究访视的肺功能测定前6小时内，无法暂停短效支气管扩张剂。

15、无法停用试验方案定义的禁用药物（参见第6.9节）。

16、参加另一项临床研究且在过去30天或5个半衰期内接受试验药物，以访视1前较长者为准（研究期间禁止使用本试验方案中未确定的任何其他试验药物）。

17、已知对β2受体激动剂、毒蕈碱拮抗剂或皮质类固醇或MDI的任何成分过敏的参与者。

18、使用CKD-EPI公式计算的eGFR≤30 mL/分钟/1.73m2的参与者。

19、体格检查、临床生化、血液学、生命体征或ECG有任何临床相关异常结果，而且研究者认为这些异常结果可能因参与者参加研究而使其面临风险。注：ECG QTcF间期＞480 msec的参与者将被排除。还将排除患有高度房室传导阻滞（II或III度）或窦房结功能障碍伴临床上显著的停搏且未使用起搏器治疗的参与者。

20、有关参与者入组的研究安全性问题。

21、访视1前12个月内有已知的药物或酒精滥用史。

22、根据研究者的判断，在访视1前12个月内和整个研究期间任何定期消遣性使用大麻。

23、参与本研究的规划和/或实施（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心的工作人员）。

24、经研究者判断，认为参与者不太可能遵循研究程序、限制和要求，则该参与者不应参加本研究。

25、既往已随机分配，但随后研究者或申办方让其退出或自行退出的参与者不能进行研究重新筛选。

研究中心

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