溶瘤病毒疗法YSCH-01治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈鳞癌、肉瘤患者

重组L-IFN腺病毒注射液（YSCH-01）是元宋生物原研的一款基于 “癌症的靶向基因-病毒治疗（CTGVT）”策略构建的创新型肿瘤免疫基因治疗产品。它利用溶瘤腺病毒载体携带重组免疫抗癌基因L-IFN，在肿瘤细胞内特异性复制并大量表达L-IFN蛋白，实现双重抗肿瘤效果。YSCH-01对多种实体肿瘤类别具有显著抑制作用，主要依赖于长效免疫记忆性NK细胞抗癌，同时提高肿瘤细胞自身抗原呈递，逆转免疫刹车蛋白PD-L1阴性肿瘤，为联合免疫检查点单抗序贯联合用药提供临床再开发基础，具有良好的临床开发前景。

2024年5月，上海元宋生物技术有限公司宣布，其创新型溶瘤病毒产品YSCH-01治疗晚期实体瘤的临床试验（由研究者发起）数据已在美国知名学术期刊《癌症免疫治疗杂志》上发表。

研究结果显示，在11例疗效可评估的患者中，总体客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为81.8%。中位无进展生存期（PFS）为4.97个月，中位总生存期（OS）为8.62个月。此外，观察到靶病变的直径总和有减小的趋势。在安全性方面，最常见的不良反应为发热（69.2%）、恶心（30.8%）、呕吐（30.8%）等。

总的来说，YSCH-01注射液是安全且耐受性良好的，并在晚期实体瘤患者中表现出初步疗效，支持进一步研究以评估其疗效和安全性。

研究药物：YSCH-01瘤内注射（I期）

登记号：CTR20241362

试验类型：单臂试验

适应症：晚期实体瘤（二线及以上）

申办方：上海元宋生物技术有限公司

用药周期

重组L-IFN腺病毒注射液的规格：5.0×10 ^11 VP/mL，1.0 mL/支；用法用量：5.0×10 ^10 VP/人。用药时程：首例受试者首次给药后，进入21天的DLT观察期，若期间无DLT发生，该受试者进入多次给药阶段，每周1次(QW)；同时，若首例受试者DLT观察期内无DLT发生，继续纳入本剂量水平其他2位受试者开始首次给药，同样21天的DLT观察期完成后进入多次给药阶段。总共5次。

用法用量：5.0×10 ^11 VP/人、2.0×10 ^12 VP/人。用药时程：先平行入组2例筛选合格的受试者，接受治疗。若先入组的2例受试者均在DLT观察期内出现DLT，则停止该剂量组后续受试者的入组，终止剂量递增：若某个剂量组先入组的2例受试者中有≤1例在受试者单次给药后，进入21天的DLT观察期，若无DLT发生时，同一受试者从第22天开始接受多次给药，QW，总共5次。

入选标准

1、根据研究者判断，受试者有能力理解并遵守方案要求。

2、在任何研究程序开始前，受试者签署书面知情同意书以及任何所需的隐私授权并注明日期。

3、自愿签署书面ICF并且签署ICF时年龄≥18周岁，性别不限。

4、剂量递增阶段：组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤受试者（包括但不限于卵巢癌、TNBC、NSCLC、头颈癌等），经标准治疗失败，或无标准治疗方案的末线受试者，或现阶段不适用标准治疗受试者。对于具有某些已知特殊突变或基因异常（如EGFR、ALK、ROS-1、BRAF、RET、MET和KRAS）的受试者，既往须接受过针对靶标的标准治疗（基于当地最新指南推荐），但研究者判定为标准治疗不适用、获益有限或不耐受（应记录不耐受的原因）的受试者除外。接受过抗PD-1标准治疗的PD-1难治性受试者，或未接受过抗PD-1治疗且无可用PD-1标准治疗的受试者将有资格入组。剂量扩展阶段：队列1：组织学或细胞学确认的不可切除的复发性或转移性头颈部鳞癌受试者。受试者需经既往抗PD-1单抗以及含铂化疗失败或不耐受。队列2：组织学或细胞学确认的晚期卵巢癌受试者，接受过含铂化疗，a）铂类难治：（完成首次含铂化疗后出现持续的疾病）至少在初次铂化疗中失败；b）铂类耐药：（在最后一次接受含铂化疗后6个月内出现疾病进展）至少在一个二线化疗方案中失败。铂类耐药性或难治性疾病受试者应接受过贝伐珠单抗联合化疗和单药维持治疗。伴BRCA突变的浆液性或高级别子宫内膜样卵巢癌、透明细胞癌、输卵管癌或原发性腹膜癌受试者应为在接受PARP抑制剂维持治疗后出现疾病进展。队列3：组织学或细胞学确认的不可切除的晚期或转移性NSCLC受试者。受试者须接受标准治疗后有疾病进展，或对临床上适当的标准疗法不耐受。受试者接受过至少一线标准系统治疗，并在既往6个月内出现疾病进展。对于具有活化EGFR突变或ALK易位的NSCLC受试者，预期其对可用的酪氨酸激酶抑制剂治疗有应答，须在入组前接受过适用的酪氨酸激酶抑制剂治疗。队列4：剂量递增阶段其他类似敏感瘤种，如不可切除的复发或转移性TNBC受试者。

5、复发性、难治性和局部晚期疾病受试者有资格入组；但可治愈性、可切除疾病受试者无资格入组。

6、受试者有满足当前剂量队列要求的可注射的肿瘤病灶，包括浅表病灶，以及在超声/CT引导下可进行注射的深部病灶。

7、受试者须至少存在一个按照RECIST 1.1标准判定为可测量的病灶，即根据CT或MRI横断面影像非淋巴结病灶长径≥10mm，淋巴结病灶短径≥15mm。既往放射疗法病灶不视为瘤内注射的靶病灶。

8、受试者具有足够的血液学、肝、肾和凝血功能。血液学：ANC≥1.0×109/L，1周内未用短效G-CSF或GM-CSF，2周内未用长效G-CSF或GM-CSF；血小板计数≥75×109/L；血红蛋白>80g/L，2周内未输血；肝功能：ALT和AST≤3×ULN，受试者无肝转移≤5×ULN，受试者有肝转移TBIL≤1.5×ULN不包括高胆红素血症或非肝脏来源的高胆红素；白蛋白≥3g/dl；肾功能：肌酐≤1.5×ULN；凝血功能：凝血酶原时间（PT）或国际标准化比率（INR）<1.5×ULN，对于有皮肤和/或皮下可注射病灶的可进行直接压迫以防止过度出血的受试者，允许因治疗性抗凝用药导致的INR、PT和APTT延长。APTT <1.5×ULN。

9、有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次给药后至少六个月内使用可靠的避孕方法。

10、有生育能力的女性（15-49岁）必须在开始治疗前7天内行妊娠试验且结果为阴性。

11、ECOG体能状态评分为0-2，且预计生存期不少于12周的受试者。

12、ECOG体能状态评分为0-2，且预计生存期不少于12周的受试者。

排除标准

1、受试者在研究第1天前21天内接受过化疗或抗体治疗，在研究第1天前14天内接受过分子靶向治疗、激素治疗、治疗性或姑息性放疗。

2、受试者患有治疗后未稳定控制的全身性疾病，如糖尿病、严重器质性心脑血管疾病、心功能不全、高血压、II度以上心脏传导阻滞、既往6个月内心肌梗死，或既往6个月内脑梗死等。

3、用于注射的病灶最长直径>100mm。

4、受试者患有未控制的感染性疾病，活动性乙型肝炎（既往6个月内，抗乙型肝炎核心[HBc]抗体阳性且乙型肝炎病毒[HBV]-DNA>研究中心检测下限[LLOD]）；活动性丙型肝炎（既往6个月内，抗丙型肝炎病毒[HCV]抗体阳性，且HCV RNA载量>LLOD）；既往3个月内，抗人免疫缺陷病毒（HIV）-1或HIV-2抗体阳性，且CD4+ T细胞≤300个/uL。

5、根据不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0，受试者有未控制的≥3级活动性感染且具有显著临床相关性。

6、既往5年内患有其他活动性恶性肿瘤的受试者。已经完全治愈且不需要随访治疗的受试者除外，恶性肿瘤在适应症范围内的受试者除外。

7、受试者有位于高风险位置的肿瘤（包括位于粘膜区，或靠近气道、大血管或脊髓），其可能导致因肿瘤肿大而造成闭塞或压迫，或因坏死而侵蚀到主要血管，或包裹主要的血管结构（如颈动脉），与重要的神经血管结构相邻的肿瘤，或其他被认为不适合瘤内注射的肿瘤。

8、受试者患有活动性自身免疫性疾病或有病史且有可能复发，如溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎或韦格纳肉芽肿病，但允许患以下疾病的受试者入组：只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表10%以下的皮疹）。

9、受试者对研究药物、免疫治疗或相关药物的任何成分过敏。

10、器官功能障碍者。功能障碍的定义：心血管系统：纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级III级及以上的充血性心力衰竭病史或相关发现；或经标准治疗无法控制的高血压（收缩压≥150mmHg且舒张压≥90mmHg），既往一年内有心肌炎或心肌梗死病史；泌尿系统：蛋白尿≥3级；肺系统：有需要类固醇治疗的肺炎（非感染性）病史，或肺炎现病史；中枢神经系统：需要治疗的症状性脑转移、活动性出血、血栓性疾病。无症状和稳定的脑转移受试者有资格入组。

11、受试者在入组前14天或研究期间需接受全身皮质类固醇（相当于>10 mg泼尼松/天）。以下情况的受试者有资格入组队列：局部或吸入使用皮质类固醇，或短期（≤7天）使用糖皮质激素以预防或治疗非自身免疫性过敏性疾病。

12、受试者不具有法律行为能力或其法律行为能力受限，无法完成知情同意。

13、受试者在既往4周内或5个半衰期内参加过其他药物或医疗器械的临床试验。

14、受试者患有严重且无法控制的疾病或其他可能影响其参与本研究的疾病，具体情况由研究者判定。

15、女性受试者处于妊娠期或哺乳期。

16、受试者在筛选期和治疗期需接种任何活疫苗。

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