食管癌新药临床试验：PD-1/CTLA-4双抗AK104联合TIGIT单抗AK127

AK127是康方生物自主研发的靶向TIGIT的新型人源化IgG1k单克隆抗体药物，可有效地阻断TIGIT信号通路介导的免疫抑制，增强免疫细胞激活。AK127单药展现出良好的药理学活性，而与PD-1/CTLA-4双抗AK104联用更显示了卓越的协同增效效应。

AK104（商品名：开坦尼，通用名：卡度尼利单抗）是康方生物自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，2022年6月获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。2024年9月，开坦尼®联合方案用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者一线治疗适应症获批上市。

研究药物：AK127注射液联合AK104（Ia/Ib期）

登记号：CTR20231274

试验类型：单臂试验

适应症：食管癌（二线）

申办方：中山康方生物医药有限公司

用药周期

AK127注射液的规格：400mg/8mL/瓶；用法用量：按AK127 0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg，7.5mg/kg，15mg/kg 五个剂量组递增，每3周给药，静脉滴注。用药时程：直至疾病进展或不再有临床获益（由研究者评估）、失访、死亡、毒性不可耐受、撤回知情同意或完成24个月治疗。

AK104注射液的规格：125mg/10ml/瓶；用法用量：AK104（10mg/kg），Q3W，静脉滴注。用药时程：直至疾病进展或不再有临床获益（由研究者评估）、失访、死亡、毒性不可耐受、撤回知情同意或完成24个月治疗。

入选标准

1、自愿签署书面知情同意书。

2、入组时年龄≥18周岁，≤75周岁，男女均可。

3、东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1。

4、预期生存期≥3个月。

5、Ia期剂量递增阶段入组患有组织学或细胞学确诊的晚期、复发或转移性恶性肿瘤；Ib期剂量扩展阶段入组选定的瘤种。经过一线、或二线、或三线、或者四线标准治疗后失败的、或者不适用于标准治疗的，不能耐受化疗，或者无有效的标准治疗的晚期转移性恶性肿瘤患者。

6、根据RECIST v1.1，至少有一个可测量的病灶，且病灶适合反复准确测量；脑转移灶不可作为靶病灶。

7、具有良好的器官功能。

8、育龄期女性受试者在首次用药前3天内的血清妊娠检查结果为阴性。

9、如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取高效的避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的6个月；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。

10、如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的6个月内采取有效的避孕方法。

排除标准

1、既往接受过下列治疗：研究药物首次给药前4周内使用过小分子靶向抗肿瘤药物、靶向PD-(L)1或CTLA-4的单抗或者双抗、其他抗肿瘤抗体、其他抗肿瘤治疗 (例如, 化疗、放疗，生物或激素治疗等)，既往接受过研究药物首次给药前2周内使用过免疫调节作用的药物，既往使用过已获批上市的或研究中的TIGIT抗体、PVRIG抗体,或 CD96抗体治疗。

2、同时入组另一项临床研究。

3、首次给药前4周或药物5个半衰期内（以较短者为准）接受过其他抗肿瘤治疗：如首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗；首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

4、有临床症状的中枢神经系统转移。

5、首次用药前3年内患有其他恶性肿瘤。

6、首次用药前2年内患有需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病。

7、首次用药前1年内存在重大疾病病史。

8、首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，胃肠梗阻病史，广泛肠切除。

9、首次用药前6个月内>30 Gy的胸部放射治疗者，首次用药前4周内>30 Gy的非胸部放射治疗者，以及首次用药前2周内接受≤30 Gy的姑息性放射治疗者，且未能从这些干预措施的毒性和/或并发症恢复至NCI CTC AE ≤1级（脱发和疲劳除外）的受试者。

10、在首次给药前4周内接种了活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗，允许使用灭活疫苗。

11、首次给药前4周内发生严重感染。

12、在首次给药前4周内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的4周内有重大外科手术计划者；在首次给药前3天内进行过较小的局部手术。

13、有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前4周内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、咳血、鼻腔出血。

14、首次给药前1周内在静息状态下，3次12导联心电图检查得出的平均QTcF＞480ms。

15、当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg。

16、经治疗未能控制的高血糖。

17、存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水。

18、既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史或当前存在间质性肺疾病。

19、活动性或既往有明确的炎症性肠病病史。

20、存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。

21、已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。

22、未经治疗的活动性乙型肝炎受试者；活动性的丙型肝炎受试者。

23、已知存在活动性肺结核（TB）。

24、已知的活动性梅毒感染。

25、既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTC AE 5.0规定1级或以下，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发、乏力除外。

26、已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。

27、已知有精神疾病、药物依赖、酗酒或吸毒史。

28、既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。

29、不受控制的代谢紊乱，各种危象，或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性。

30、处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间哺乳。

31、其他研究者认为不适合入组的情况。

研究中心

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