EGFR敏感突变非小细胞肺癌新药临床试验：三代EGFR抑制剂TY-9591

TY-9591是由浙江同源康医药股份有限公司自主研发的可口服、不可逆的第三代EGFR-TKI。该产品稳定性好，生物利用度高，可以透过血脑屏障，入脑效果好。与已上市的甲磺酸奥希替尼相比，具有相似的药效和开发特性，但具有不同的药物代谢特征，能显著减少毒性代谢产物AZD5104 (TY-9591-D1) 的产生，降低毒副作用，具有潜在的临床开发优势。

I期临床研究结果证实，TY-9591片代谢产物D1（AZ5104）与原形药物的暴露量比值仅为5.11-6.78%，该代谢物相比于奥希替尼减少了约50%。TY-9591一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR）为84.8%，对NSCLC脑转移患者的颅内客观缓解率（iORR）为100%。TY-9591最常见不良反应是白细胞计数降低，降低了EGFR TKI典型不良反应皮疹、腹泻、甲沟炎的发生率，3级及以上级别不良反应发生率为24.8%，严重不良事件（SAE）发生率为6.7%，未出现间质性肺病、心肌病和角膜炎等奥希替尼特殊关注的不良事件。

研究药物：TY-9591片（III期）

登记号：CTR20221053

试验类型：对照试验（VS 奥希替尼）

适应症：EGFR敏感突变非小细胞肺癌（一线）

申办方：浙江同源康医药股份有限公司

用药周期

TY-9591片的规格：40mg；用法用量：口服，160mg；用药时程：单次给药。

甲磺酸奥希替尼片的规格：80mg；用法用量：口服，80mg；用药时程：单次给药。

入选标准

1、年龄≥18岁且<80岁的男性或女性。

2、经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

3、组织或血液样本经中心实验室或研究中心检测确定为EGFR敏感突变阳性。

4、既往未接受过针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌的系统性抗肿瘤治疗。

5、根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版），患者至少有1个肿瘤病灶能够满足下列要求：既往未经过放疗等局部治疗，并且在基线时可以准确测量，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求短径≥15mm）。

6、患者应具备充足的骨髓储备功能，且无肝、肾、凝血功能障碍。

7、男性患者及育龄期女性患者在签署研究知情同意起至末次研究药物治疗后3个月内采取充分的避孕措施；育龄期女性在首次服药前7天内，妊娠试验结果为阴性。

8、研究药物首次给药前，既往治疗所有相关毒性反应（脱发和既往铂类化疗相关的2级神经毒性除外）均已得到恢复（恢复至≤1级）。

9、受试者能够理解并自愿签署书面知情同意书（知情同意书必须在执行研究方案指定的任何程序前签署）。

排除标准

1、存在以下治疗的患者：a.既往使用过任何EGFR-TKI治疗；b.既往接受过针对晚期/转移性非小细胞肺癌的系统性抗肿瘤治疗（如靶向治疗、生物治疗、免疫治疗等）；c.研究药物首次给药前28天内接受标准化疗；研究药物首次给药前7天内接受中药抗肿瘤治疗；d.研究药物首次给药前28天内接受过>30%的骨髓放疗或大范围放疗；研究药物首次给药前7天内接受过局部放疗或针对骨转移的姑息性放疗；e.不能控制或控制不佳的胸腹腔积液；f.研究药物首次给药前28天内接受过大手术；g.研究药物首次给药前14天内接受过或研究期间需要继续接受CYP3A4强诱导剂或强抑制剂治疗（包括中草药）；h.正在接受且研究期间需要继续接受已知可延长QTc间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物治疗的患者；i.研究药物首次给药前28天内，参加过其他临床试验者（非干预性药物临床试验除外）。

2、鳞癌或鳞癌成分占主导的非小细胞肺癌患者。

3、罹患其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史者，既往已得到有效控制的、非侵袭性的、5年无复发转移的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、宫颈原位癌和乳腺导管原位癌除外。

4、有症状的脑转移；脑膜转移瘤患者不予入组。

5、患者存在肿瘤造成的脊髓压迫症状。

6、临床上严重的消化道功能异常，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物，难以控制的恶心或呕吐，大面积胃肠道切除史，未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎（发病年龄小于60岁）、未经治愈需长期服用PPI类抑酸药物的胃部疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎。

7、符合下列任一条件的心脑血管疾病/症状/指征：a.平均静息QTc≥470ms（经过校正的QT间期，根据Fridericia公式计算），每次间隔5min以上的3次ECG QTc的平均值，QT间期测量应从QRS复合波起始至T波结束）；b.任何有临床意义的重要的静息ECG在节律、传导或形态方面的异常，如完全性左束支传导阻滞、2度和3度的心脏传导阻滞、PR间期> 250ms等；c.任何增加QTc延长或心律失常风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或在40岁以下一级亲属中不明原因的猝死，或任何已知可延长QT间期的合并用药；d.左室射血分数（LVEF）<50%；e.既往有心肌收缩力下降的病史，且在研究给药前6个月内出现过相关症状者：如慢性充血性心力衰竭、肺水肿或心脏射血分数下降等；f.既往有急慢性心脑血管病史，且在研究给药前6个月内出现过相关症状者：如心肌梗塞，重度或不稳定型心绞痛，脑梗塞，脑出血或短暂性脑缺血发作等。

8、活动性人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染者，无症状的慢性乙肝或丙肝携带者可除外。活动性HBV，HCV和HIV感染定义为：a.HBsAg阳性且HBV DNA ≥2000cps/ml（或500IU/ml）；b.抗-HCV抗体且HCV RNA阳性；c.HIV抗体阳性。

9、既往有明确诊断的间质性肺病或间质性肺炎(ILD)，或药物诱导的ILD，或需要激素治疗的放射性肺炎病史，或存在任何活动性ILD的证据（如基线时有急性发作或进行性的肺炎/肺纤维化），或研究者认为不适合入组的肺部症状或判断可能出现间质性肺病而不适合入组的高风险因素。

10、既往曾接受过同种异体骨髓移植。

11、妊娠和哺乳期女性。

12、患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的其他任何疾病或医学状态，任何严重或未控制的系统性疾病，包括未控制的高血压，未控制的糖尿病，活动性出血，眼部病变，其他严重的精神、神经、心血管或呼吸等系统疾病。

13、已知或怀疑对研究药物成份或其类似物过敏。

14、研究者判断受试者不适合参加本研究。

研究中心

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