消化系统肿瘤新药临床试验：PD-1/PD-L1双抗SSGJ-706联合治疗

SSGJ-706是三生制药依托自主研发的CLF2专利平台开发的一款结构对称、靶向PD-1/PD-L1的四价双特异性抗体，能够有效结合PD-1和PD-L1，显示出了强大的抗肿瘤潜力。既往临床研究表明，SSGJ-706显示出良好的安全性。

研究药物：SSGJ-706注射液联合治疗（II期）

登记号：CTR20253728

试验类型：平行分组

适应症：晚期消化系统肿瘤（一线）

申办方：沈阳三生制药有限责任公司

用药周期

SSGJ-706注射液的规格：200mg:5mL；用法用量：按方案规定使用；用药时程：按方案规定使用。

贝伐珠单抗注射液的规格：100mg:4ml；用法用量：7.5mg/kg；用药时程：Q3W，每个周期第1天给药。

注射用奥沙利铂的规格：50mg；用法用量：130mg/m2，每周期第1天静脉滴注给药。用药时程：直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或其他满足终止治疗标准的情况，最多给药6/8周期。

卡培他滨片的规格：0.15g；0.5g。用法用量：1000mg/m2，每周期第1天至第14天口服给药，每日2次；每21天为一个给药周期。

注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的规格：100mg；用法用量：125mg/m2，静脉输注，d1,d8,d15 Q4W。

紫杉醇注射液的规格：16.7ml:100mg；用法用量：175mg/m2，静脉滴注，Q3W，每个周期第1天给药。

注射用盐酸吉西他滨的规格：1g；用法用量：1000mg/m2，d1, d8, d15 Q4W。

注射用顺铂的规格：20mg；用法用量：60-80mg/m2，Q3W，每个周期第1天给药。

入选标准

1、自愿参加本研究，愿意遵循配合完成所有试验程序，签署知情同意书（ICF）。

2、年龄18-75（含）周岁（以签署知情同意书当天为准），男女不限。

3、预期生存期≥3个月。

4、ECOG 评分0-1分且入组前28天内没有发现评分恶化。

5、不可根治性切除且不能接受根治性放化疗的局部晚期或转移性消化系统肿瘤，且经病理学确诊为胃/胃食管结合部腺癌、或结直肠腺癌、或胰腺导管腺癌、或食管癌（允许纳入食管鳞状细胞癌、腺癌及腺鳞癌）。

6、既往未接受过针对局部晚期或转移性消化系统肿瘤的全身性抗肿瘤治疗。

7、根据RECIST v1.1标准评估具有至少一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶。

8、受试者能够需要提供石蜡包埋（FFPE）标本或未染色组织病理切片（优选新近获得的肿瘤组织样本）。

9、重要器官功能在首次用药前7天内符合下列要求：

a. 血常规（采样前7天内未接受过全血、红细胞、血小板输注，并且未接受过造血刺激因子[G-CSF或GM-CSF]、促红细胞生成素[EPO]、促血小板生成素[TPO]、IL-11等药物纠正血细胞数）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥100×109/L；血红蛋白含量（HGB）≥90 g/L。

b. 血生化： 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移者≤5×ULN）；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（肝转移者或已知患有Gilbert病的患者≤2.5×ULN），肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50 mL/min；

c. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗；接受抗凝治疗的患者需在治疗目标范围内且剂量稳定）；

d. 白蛋白≥30g/L。

10、育龄期女性受试者在首次用药前7天内的血清妊娠试验为阴性。有生育能力的男性和女性受试者必须同意从签署知情同意书起至末次使用研究药物后至少120天内，末次使用化疗药物或贝伐珠单抗后至少180天内采用有效的避孕措施。在此期间女性为非哺乳期，男性受试者不得冷冻或捐献精子，女性受试者不得捐献卵子或取卵自用。

排除标准

1、针对胃/胃食管结合部腺癌：HER2阳性（定义为IHC 3+，或IHC 2+且ISH阳性）的患者。

2、针对结直肠癌：已知MSI-H或dMMR的患者。

3、存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫。

4、存在活动性中枢神经系统（CNS）转移灶；先前治疗过的脑转移的受试者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少四周（至首次给予研究药物），且研究药物首次用药前3天停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移受试者（即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.0 cm，无脑转移灶周围水肿）可以入组。

5、筛选前3年内患有其他恶性肿瘤（不包括已完全缓解且不需要后续治疗的局部可治愈癌症，如皮肤基底或鳞状细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或浅表膀胱癌）。

6、首次给药前2周内接受过姑息性放射治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；首次给药前1周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

7、既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（如：PD-l/L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIGIT抗体、抗LAG3抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、CD137、OX40抗体等）、免疫细胞治疗等任何针对抗肿瘤免疫作用机制的治疗。注：对于既往在新辅助/辅助阶段接受过PD-1/L1抑制剂的受试者，如果末次治疗结束12个月以上发生疾病进展，经申办方同意后可能允许参加本研究。

8、对于既往使用过抗PD-1、抗PD-L1或任何其他免疫治疗药物的受试者：a) 既往出现过免疫治疗导致的3级及以上免疫相关不良反应（irAE）（不包括内分泌系统相关irAE）、导致永久停药的irAE，2级免疫相关的心脏毒性或任何级别的神经或眼部irAE。b) 在本研究筛选之前，使用免疫治疗时发生的所有不良事件尚未完全缓解或未缓解至1级。对于内分泌不良事件≥2级的受试者，如果在适当的替代治疗中病情稳定，且无症状，则允许入组。c) 既往出现过需要使用除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂治疗的不良事件，或者在前期免疫治疗时出现不良事件复发，需要再次系统性使用糖皮质激素治疗。

9、既往抗肿瘤治疗引起的不良反应需要恢复至≤1级（根据NCI-CTCAE 5.0标准判断），脱发及疲劳除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。

10、已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。

11、筛选前2年内患有需要系统性治疗的自身免疫性疾病（替代治疗不认为是系统性治疗，允许只需要激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退、肾上腺或垂体功能不全等受试者入组）。

12、既往或当前存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病。

13、首次用药前6个月内存在未得到控制的合并疾病：严重/不稳定心绞痛、心肌梗死、控制不佳的心律失常、脑梗塞（腔隙性脑梗塞除外）、脑出血、心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分级II级或以上）； 左心室射血分数（LVEF）<50%； 失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、不能稳定控制的糖尿病（或降糖药物依从性差）； 高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg，或对降压药依从性差）。

14、首次给药前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0版3级及以上的静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病。

15、首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；首次给药前2周内存在任何需要全身性抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。

16、首次用药前4周内经历过大手术或严重外伤，或研究期间计划进行大手术，或存在严重未愈合的伤口、外伤、溃疡等情况的受试者；首次用药前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）。

17、有临床症状或需要反复引流（每月1次或更频繁）的胸腔积液、心包积液或腹水者。

18、有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前1个月内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、出血性胃溃疡。

19、首次用药前6个月内存在胃肠道穿孔和/或瘘管，腹腔内脓肿；首次用药前6个月内存在胃肠梗阻（除外经手术或保守治疗后梗阻已解除且未再次发生者）。

20、存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。

21、已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性TB的受试者，需进行临床检查排除；已知的活动性梅毒感染。

22、当前存在活动性乙型肝炎受试者（HBsAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝/ml（200 IU/ml）或高于检测下限，以高者为准）。活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）。注：对于患有乙型肝炎的受试者，建议在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗。

23、已知对试验药物的任何成分有严重过敏史，或对嵌合或人源化抗体有严重过敏反应史。

24、针对队列A/B：已知对奥沙利铂和卡培他滨化疗任何禁忌症的受试者（参见奥沙利铂和卡培他滨的说明书）。

25、针对队列A/B：已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的受试者。

26、针对队列A/B：吞咽困难导致不能口服给药，或顽固性呕吐，或者已知药物吸收障碍的患者。

27、妊娠期或哺乳期女性。

28、首次给药前4周内使用任何活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究过程中接种任何活疫苗或减毒活疫苗。

29、首次给药前4周内参加过其他临床试验（不包括非干预性临床研究，或干预性临床研究的随访期）。

30、可能增加风险和/或影响研究依从性的神经或精神疾病史（包括癫痫或痴呆）或药物滥用史。

31、研究者认为可能增加研究相关风险或干扰对研究结果的解释的其他情况。

32、非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×109/L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）等。

研究中心

湖北武汉、荆州

福建福州、厦门

河南洛阳、郑州、安阳

辽宁沈阳

黑龙江哈尔滨

山东济宁、青岛、济南

广东广州

湖南长沙

四川内江、成都

江苏南通

甘肃武威

浙江杭州

江西南昌

具体启动情况以后期咨询为准

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