口服PCSK9抑制剂AZD0780治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高是一种常见的血脂异常，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一个关键风险因素。尽管目前有多种治疗选择，血脂异常的全球负担仍在上升。超过70%的动脉粥样硬化性心血管疾病患者仍未达到低密度脂蛋白胆固醇目标，因此高风险患者对更多样化、更有效治疗方案的需求仍远未得到满足。

AZD0780为一款口服小分子PCSK9抑制剂，由阿斯利康公司开发，作为针对单纯他汀类药物无法控制的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高患者的创新疗法。PCSK9是低密度脂蛋白胆固醇代谢中公认且经过验证的作用靶点，抑制PCSK9信号传导已被证明可有效降低血浆中的低密度脂蛋白胆固醇水平。低密度脂蛋白胆固醇水平降低与长期心血管疾病及主要心血管事件风险减少相关。

研究药物：AZD0780薄膜衣片（III期）

登记号：CTR20253723

试验类型：对照试验（VS 安慰剂）

适应症：确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或首次发生ASCVD事件高风险的患者

申办方：AstraZeneca AB/阿斯利康全球研发（中国）有限公司/AstraZeneca AB, R&D Gothenburg

用药周期

AZD0780薄膜衣片的剂型：片剂；规格：NA；用法用量：NA；用药时程：NA。

入选标准

1、符合以下条件之一：

(a) 有ASCVD事件史的受试者：受试者在签署ICF时≥18岁，有ASCVD病史，定义为在随机化前1至12个月内有ACS，或在随机化前1至12个月内疑似因动脉粥样硬化性血管疾病引起大动脉缺血性卒中，或因症状性下肢PAD进行过血运重建，且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥60mg/dL（≥1.55mmol/L）。

基于筛选LDL-C水平的其他风险因素：LDL-C≥75mg/dL（≥1.9mmol/L）的受试者需要存在下列至少一个其他风险因素。i) 需要持续药物治疗的T2DM；ii) 年龄≥65岁；iii) 既往因PAD行踝关节以上截肢；iv)既往诊断为非终末期CKD。

(b) 发生首次ASCVD事件风险增加的受试者：签署ICF时年龄≥50岁的男性受试者或年龄≥55岁的女性受试者，LDL-C≥100mg/dL（≥2.6mmol/L）且有诊断证据表明存在至少一种以下疾病类别（i、ii或iii）：i) 严重动脉粥样硬化性动脉疾病；ii) 高风险I型或II型糖尿病伴终末器官疾病表现（糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变或ABI超出正常范围[0.9～1.4]）；iii) 证实存在不太显著的动脉粥样硬化 对于ii）和iii），受试者需要存在下列至少一个其他风险因素： a) CKD伴eGFR≤XX mL/min/1.73 m2；b) 当前使用烟草；c) 年龄≥65岁；d) T2DM（如果根据不太显著的动脉粥样硬化标准iii纳入）。

2、受试者应接受最大耐受剂量的降脂方案，包括最大耐受剂量的他汀类药物。 (a) 如果主治医生认为受试者无法耐受高强度他汀类药物（根据指南，通常为阿托伐他汀≥40 mg每日一次或瑞舒伐他汀≥20 mg每日一次）治疗，则该受试者接受低剂量或中等剂量他汀类药物治疗也符合研究入组标准。(b) 未接受任何他汀类药物的受试者必须证实其对至少2种不同他汀类药物有不可耐受的副作用，包括一种以最低标准剂量给药的他汀类药物或存在禁止使用他汀类药物的长期用药（根据所讨论他汀类药物的处方信息）。(c)受试者在筛选前必须达到稳定剂量（>28天）的降脂治疗。

3、出生时为男性或女性，包括所有性别身份。

4、与未绝育的男性伴侣保持性生活且有生育能力的女性受试者必须从筛选开始至整个研究期间采用一种已确定的高效避孕方法，并应在研究干预末次给药后至少10天内继续采用一种高效避孕措施。高效避孕方法定义为持续正确使用时年失败率<1%的避孕方法。这些方法包括：与抑制排卵相关的全身激素避孕药（口服/透皮/注射/植入/阴道内）；宫内节育器/宫内激素缓释避孕系统；双侧输卵管阻塞/伴侣输精管切除；完全禁欲是一种可接受的方法，前提是这是受试者的日常生活方式（定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性行为）。不可接受的避孕方法包括定期禁欲（日历法、排卵期法、症状体温法、排卵后期法）、体外射精（性交中断法）、仅使用杀精剂和哺乳期闭经法。

5、无生育能力的女性定义为永久绝育（子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除）或绝经后女性。如果女性在停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，则视为绝经后女性。对于处于绝经后范围的较高FSH水平（取决于所用特定测定方法的标准数据），也可用于确认绝经后状态。至少2个FSH水平测量值（两次测量至少间隔4周）应在绝经后范围内。如果停止HRT，则2次连续的FSH水平中的第一次应在停止HRT至少6周后测量。

6、能够签署知情同意书（如附录A所述），包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。

7、在开始任何研究相关程序前，受试者必须签署知情同意书，并愿意遵从所有要求的研究程序。

8、在为支持基因组学整合计划的可选基因组学整合计划研究采集样本之前，应提供已签署并注明日期的书面可选基因组学整合计划研究信息和知情同意书。

排除标准

1、具有任何已知的基础疾病或病症（包括家族性纯合子高胆固醇血症）或随机化前12个月内LDL或血浆分离，研究者认为这可能会干扰临床研究结果的解读。

2、计划在未来3个月内进行血运重建术。

3、过去3年内的可用成像评估表明冠状动脉钙化评分为0，或冠状动脉计算机断层扫描血管造影显示无动脉粥样硬化。

4、筛选时计算的eGFR<15mL/min/1.73m2（根据CKD-EPI公式；Delgado et al 2022, Inker et al 2021）。

5、伴发严重非CV疾病，且估计预期寿命<2年。

6、过去5年内患有恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌除外）。

7、筛选时任何实验室检查值出现以下偏离：AST或ALT>3×ULN；TBL>2×ULN（Gilbert综合征受试者除外，可接受其TBL为3×ULN，前提是直接胆红素<1.5×ULN）；空腹甘油三酯≥400mg/dL（≥4.52mmol/L）；肌酸激酶> 5×ULN；尿白蛋白/肌酐比率≥500mg/g。

8、目前处于妊娠期（通过妊娠试验阳性结果证实）或哺乳期。

9、已知过去5年内有酗酒和/或药物滥用史。

10、任何重大器官移植的接受者，例如肺、肝脏、心脏、骨髓、肾脏。

11、对化学结构相似的药物有超敏反应史的受试者。

12、有研究者认为可能干扰参与临床研究和/或使受试者面临重大风险的任何未受控制或严重的疾病或任何医学（例如，已知的严重活动性感染[例如，乙型肝炎和丙型肝炎 ]或严重CV、血液学、肾脏、代谢、胃肠道、呼吸、肝脏或内分泌功能障碍）或手术状况。

13、未受控制的T2DM，定义为筛选时HbA1c≥9.5%。

14、治疗不充分的甲状腺功能减退症，定义为筛选时TSH>1.5×ULN或在筛选前3个月内开始或调整甲状腺替代疗法的受试者。

15、筛选前12个月内使用过mipomersen或lomitapide（降胆固醇药物）或计划在研究期间使用上述药物。

16、筛选访视前1周内使用吉非罗齐或计划在研究期间使用吉非罗齐。

17、使用PCSK9抑制剂：筛选访视前12周内使用依洛尤单抗/阿利西尤单抗或计划在研究期间使用上述药物，或筛选访视前18个月内使用英克司兰或计划在研究期间使用该药物，或在筛选访视前5个半衰期内使用任何其他批准的PCSK9抑制剂或计划在研究期间使用该药物。

18、参加另一项临床研究，并在筛选访视前30天或5个半衰期内（以较长者为准）使用了IMP或器械。

19、在研究过程中计划使用其他试验用药品或器械。

20、研究者认为可能干扰研究实施的任何状况，例如：无法与研究者沟通或无法配合研究者。无法理解、或不太可能遵守方案要求、说明和研究相关限制、研究的性质、范围和可能后果。

21、参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。

22、既往在本研究中接受过随机化。

23、该遗传学研究的排除标准包括主研究中规定的任何一项排除标准或以下任何一项标准：既往接受过异基因骨髓移植；在遗传学样本采集前120天内接受过非去白细胞全血输注。

研究中心

北京

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上海

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