肝细胞癌（HCC）是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，不可切除性肝癌（uHCC）是一种晚期肝癌，不能通过手术切除，且治疗方法有限。

仑伐替尼是一种抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1 （FLT1）、VEGFR2 （KDR）、VEGFR3（FLT4）激酶活性的激酶抑制剂。

仑伐替尼除了抑制其他激酶的正常细胞功能外，还抑制包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1、2、3和4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT、RET在内的激酶活性。

商品名：Lenvima（乐卫玛）

通用名：lenvatinib【乐（仑）伐替尼】

靶点：VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET、KIT

规格：4mg*30、10mg*20

美国首次获批：2015年2月

中国首次获批：2018年9月

获批适应症：甲状腺癌(中国)、肾癌、肝癌(中国)

肝癌推荐剂量：大于或等于60公斤的病人每日一次，每次12mg；小于60公斤的病人每日一次，每次8mg

免疫检查点抑制剂Keytruda是一种针对程序性死亡受体-1的单克隆抗体。

商品名：KEYTRUDA（可瑞达）

通用名：pembrolizumab（帕博利珠单抗）

规格：100mg/4ml

美国获批时间：2014年9月

中国获批时间：2018年7月

获批适应症：非小细胞肺癌（中国）、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食管癌、黑色素瘤（中国）、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、MSI-H实体瘤、默克细胞癌、TMB-H实体瘤、皮肤鳞状细胞癌、MSI-H/dMMR结直肠癌

肝癌推荐剂量：200mg每次，每3周一次，静脉注射超过30分钟

赠药方案：对于低收入患者，赠药政策为3+3（买3个疗程送3个疗程）；对于低保患者，可以免费使用24个月。

2020年7月，《临床肿瘤学杂志》发布了一项正在进行的多中心、开放标签、Ib期研究（研究116），评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除性肝癌的有效性和安全性。

临床设计

该研究包括两个阶段：剂量限制毒性（DLT）阶段和扩展阶段。患者接受仑伐替尼 12 mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg），联合帕博利珠单抗（200 mg，每21天为一周期的第1天静脉注射）。

如果在DLT阶段没有报告DLT，将使用DLT阶段的推荐剂量开始扩展阶段。

在2017年2月27日至2019年4月11日期间，共纳入了104例患者。

可评估疗效的患者（n=100例）人群特征为：中位年龄为65岁；81%为男性；大多数患者为白人（51%）或亚洲人（28%）；34%的患者来自美国，18%的患者来自日本，17%的患者来自法国，17%的患者来自俄罗斯；81%的患者体重≥60kg；ECOG评分为0（62%）或1（38%）；BCLC分期为B（29%）或C（71%）；30%的患者甲胎蛋白（AFP）水平为≥400ng/mL；Child-Pugh评分为5（71%）或6（27%）或7（2%）；导致患肝癌的病因有：HBV（19%）、HCV（36%）、喝酒（28%）、其他（22%）；基线时肉眼可见门静脉侵犯和肝外扩散的患者比例分别为16%和52%。

在该研究的扩展阶段，主要终点为独立成像检查（IIR）基于实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）和修改后RECIST（mRECIST）评估的客观缓解率（ORR）和持续反应时间（DOR）；次要终点为由研究者根据mRECIST评估的ORR和DOR。

附加的次要终点为包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、反应时间(TTR)、TTP（从治疗开始到因任何原因停止治疗或死亡的时间）。中位随访时间为10.6个月。

临床数据

独立成像检查评估（IIR）主要终点

根据mRECIST VS RECIST v1.1评估的已确认的ORR为46.0% VS 36.0%，确认和未确认的ORR为53% VS 44%，完全缓解（CR）为11% VS 1%，部分缓解（PR）为35% VS 35%，疾病稳定（SD）为42% VS 52%，疾病进展（PD）为7% VS 7%；中位DOR为8.6个月 VS 12.6个月，反应持续时间≥6个月的患者比例为24% VS 17%。

研究者评估的次要终点

根据mRECIST评估的ORR为41%，确认和未确认的ORR为46%，CR为5%，PR为36%，SD为45%，PD为7% ；DOR为12.6个月，反应持续时间≥6个月的患者比例为22%。

附加的次要终点

mRECIST（研究者评估） VS mRECIST（IIR评估） VS RECIST v1.1（IIR评估）的TTR为2.7个月 VS 1.9个月VS 2.8个月；疾病控制率（DCR）为86% VS 88% VS 88%；中位PFS为8.2个月 VS 9.3个月 VS 8.6个月，6个月的PFS率为66.8% VS 59.9% VS 64.0%，12个月的PFS率为30.8% VS 26.4% VS 27.4%；中位TPP均为9.7个月。

该研究的中位OS为22.0个月，6个月的OS率为81.0%，12个月的OS率为67.5%。

图注：仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除性肝癌临床数据

不良反应

常见的所有等级的不良反应有：高血压（36%）、腹泻（35%）、乏力（30%）、食欲减退（28%）、甲状腺功能减退（25%）、手足综合征（23%）、体重下降（22%）、言语障碍（21%）、AST升高（20%）、蛋白尿（20%）、虚弱（19%）、恶心（17%）、皮疹（15%）。

常见的1级的不良反应有：腹泻（19%）、言语障碍（19%）、手足综合征（13%）、乏力（12%）、食欲减退（12%）、甲状腺功能减退（11%）、皮疹（11%）、恶心（10%）、蛋白尿（9%）、体重下降（8%）、AST升高（4%）、虚弱（4%）、高血压（1%）、

常见的2级的不良反应有：高血压（18%）、食欲减退（16%）、乏力（14%）、甲状腺功能减退（14%）、腹泻（11%）、体重下降（11%）、虚弱（10%）、手足综合征（9%）、蛋白尿（7%）、恶心（6%）、AST升高（5%）、皮疹（3%）、言语障碍（1%）、

常见的3级的不良反应有：高血压（17%）、AST升高（11%）、虚弱（5%）、腹泻（5%）、乏力（4%）、蛋白尿（4%）、体重下降（3%）、手足综合征（1%）、言语障碍（1%）、恶心（1%）、皮疹（1%）。

图注：仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除性肝癌不良反应

结论

仑伐替尼联合帕博利珠单抗在不可切除的肝癌中具有良好的抗肿瘤活性，且毒性是可控的，没有意外的安全信号。

图注：靶向联合免疫一线治疗肝癌各方案数据列表

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