目前还没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物得到批准。KRAS p.G12C突变发生在13%的非小细胞肺癌（NSCLCs）和1%~3%的结肠直肠癌和其他癌症中。

2020年9月24日，《新英格兰医学杂志》发表了一线I期试验结果，评估了Sotorasib（AMG 510）在含有KRAS p.G12C突变的晚期实体肿瘤患者中的有效性和安全性。

AMG 510是一类新型的小分子，它通过将KRAS锁定在不活跃的GDP结合态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS。

通用名：Sotorasib

研发代号：AMG510

靶点：KRAS

美国首次获批：尚未获批

中国首次获批：尚未获批

临床数据

该研究是Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤的I期临床试验。患者每日口服一次sotorasib。研究的主要终点是安全性，次要终点是药代动力学和根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版评估的客观反应。

剂量递增和扩展队列共包括129例患者，其中59例NSCLC、42例结直肠癌和28例其他癌症。患者先前平均接受过3次（范围从0到11）的转移性疾病的抗癌治疗。

研究数据显示：没有观察到剂量限制毒性效应或治疗相关的死亡。共有73例患者（56.6%）发生与治疗相关的不良反应；15例（11.6%）患者发生了3级或4级反应。

在NSCLC亚组中，客观缓解率（ORR）为32.2%（19例），部分缓解（PR）为32.2%，疾病稳定（SD）为55.9%，疾病进展（PD）为8.5%；疾病控制率（DCR）为88.1%（52例）；中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。

在结直肠癌亚组中，ORR为7.1%（3例），部分缓解（PR）为7.1%，疾病稳定（SD）为66.7%，疾病进展（PD）为23.8%；DCR为73.8%（31例）；中位PFS为4.0个月。

在其他癌种（如胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤）亚组中，客观缓解率（ORR）为14.3%，部分缓解（PR）为14.3%，疾病稳定（SD）为60.7%，疾病进展（PD）为14.3%；疾病控制率（DCR）为75.0%。

结论

Sotorasib对含有KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者显示出令人鼓舞的抗癌活性。11.6%的患者出现3级或4级治疗相关的不良反应。

对于Sotorasib在NSCLC和结直肠癌中的疗效差异，研究团队也进行了分析，认为这与两种癌症不同的生物学行为有关，KRAS G12C突变可能不是结直肠癌的唯一驱动基因，未来Sotorasib联合其它的靶向药物，或许能提升疗效。

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