约3%~5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者出现ALK重排，导致对小分子ALK抑制剂（TKIs）敏感。此外，对ALK TKIs的抗性是普遍发展，并且通常包括中枢神经系统（CNS）进展。

2020年9月20 日，《Targeted Oncology》发表了一项III期CROWN试验，评估了克唑替尼或劳拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。

克唑替尼是目前唯一同时获批ALK和ROS-1两个靶点的NSCLC靶向药物，是一种以ALK、ROS-1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。

商品名：XALKORI（塞可瑞）

通用名：Crizotinib（克唑替尼）

靶点：ALK、ROS-1、c-MET

推荐剂量：250mg每次，每日两次

Lorlatinib是一种高效的、脑渗透的第三代ALK抑制剂，目前被FDA批准用于治疗1个或多个先前ALK抑制剂进展后的ALK阳性转移性NSCLC患者。

商品名：LORBRENA

通用名：Lorlatinib（劳拉替尼）

靶点：ALK、ROS1

获批适应症：ALK阳性NSCLC

推荐剂量：每日一次，每次100mg

临床研究

在III期CROWN试验中，296例ALK阳性NSCLC患者被随机（1:1）进行分配，分别接受100mg劳拉替尼，每日一次（n = 149）或250mg克唑替尼，每日两次（n = 147）一线治疗。

根据脑转移和种族（亚洲人和非亚洲人）对患者进行分层。两组之间不允许交叉，克唑替尼组5例未接受治疗。

研究的主要终点为经盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）；次要终点为研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的客观缓解率（ORR）、颅内ORR、反应时间（DOR）、BICR评估的颅内DOR、BICR评估的颅内进展时间、总生存期（OS）、安全性、生活质量。

入组人群的基线特征为：半数以上患者为女性（59%），48.5%的患者为白人，54%的患者ECOG评分为1；59%的患者从不吸烟，33%的患者有吸烟史，7.5%的患者现在吸烟；93%的患者处于IV期；26.5%的患者在基线时有脑转移；6.5%的患者曾接受过脑放疗。

中期数据截止日期为2020年3月20日，103例劳拉替尼组和31例克唑替尼组的患者仍在接受研究治疗。

研究数据显示：两组（劳拉替尼组 VS 克唑替尼组）的PFS的中位随访时间为18.3个月 VS 14.8个月。

经BICR评估的中位PFS为没有评估（NE）VS 9.3个月，使疾病进展或死亡风险降低72%（HR为0.28，P <.001）；12个月PFS率为78% VS 39%。

经研究者评估的中位PFS为NE VS 9.1个月，使疾病进展或死亡风险降低79% （HR为0.21，P <.001）；12个月PFS率为80% VS 35%。

在预先指定的亚组中，经BICR评估的PFS的益处是维持不变的。预先指定的亚组包括：是否有脑转移（HR为0.20），ECOG功能状况（HR为0.28），性别（男性，HR为0.31；女性，HR为0.26），年龄（65岁以下者，HR为0.22；65岁以上，HR为0.35），吸烟情况（从不吸烟者，HR为0.24；目前/以前吸烟者，HR为0.36）和组织学（HR为0.26）。

经BICR评估的ORR为76% VS 58%；完全缓解（CR）率为3% VS 0%，部分缓解（PR）率为73% VS 58%，病情稳定（SD）为13% VS 28%，疾病进展（PD）为7% VS 5%；4例 VS 11例的患者没有评估。中位DOR为NE VS 11.0个月；两组的中位反应时间为1.8个月。

在可测量或不可测量的脑转移基线时，经BICR评估的颅内ORR为66% VS 20%，颅内CR率为61% VS 15%。

在只有可测量的脑转移时，ORR为82% VS 23%，颅内CR率为71% VS 8%。劳拉替尼组的中位DOR均不可评估；在克唑替尼组中，可测量/不可测量组为9.4个月，而仅可测量脑转移组为10.2个月。

两组的中位中枢神经系统进展时间均无法估计（NE）；OS数据还不成熟，但劳拉替尼组更受益（HR为0.72；95%，置信区间：0.41-1.25）；中位治疗时间均为NE。

此外，与基线相比，全球生活质量评分的变化为4.65（95%，置信区间：1.14-8.16），劳拉替尼组较好。

不良反应

关于安全性，两组（劳拉替尼组 VS 克唑替尼组）的3/4级不良反应的发生率为72% VS 56%；严重的不良反应的发生率为34% VS 27%。

因与治疗相关的不良反应导致治疗的比例7% VS 9%；暂时剂量中断的比例为49% VS 47%。

劳拉替尼组更常见的不良反应包括低胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加、周围神经病变和认知影响。

克唑替尼组更常见的不良反应包括：腹泻、恶心、视力障碍、呕吐、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高、便秘。

结论

根据该研究结果，与克唑替尼（Xalkori）相比，第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）劳拉替尼（Lorbrena）显著改善了ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期以及更高的总体和颅内反应率。

图注：一线治疗ALK阳性肺癌靶向药物数据汇总

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