Mesothelin靶点的自体CAB-T细胞注射液，相比较于传统CAR-T细胞免疫治疗，CAB-T发挥传统改造T细胞免疫作用的基础上，能够同时激活提高患者肿瘤组织自身T细胞的活化抗肿瘤作用，理论上比传统CAR-T细胞治疗有更强的抗肿瘤作用。

Mesothelin在实体瘤中均可能阳性表达，阳性率为40%-50%，检出率依此递减为：间皮瘤、卵巢癌、非细胞肺癌、胰腺癌，其次按优先顺序分别是胆道癌、结直肠癌、胃癌、胸腺癌、食管癌。

研究药物：PM3006注射液(Ⅰ期)

试验类型：单臂试验

试验题目：评价靶向Mesothelin的自体CAB-T细胞（PM3006注射液）在晚期实体瘤受试者中的耐受性、安全性及初步疗效的临床试验

适应症：二线及以上治疗晚期实体瘤

入排标准

1、自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。

2、男性或女性，年龄18至70岁（含边界值）。

3、经组织学或细胞学证实的晚期Mesothelin表达阳性恶性实体瘤受试者（不接受肉瘤样间皮瘤或双相型间皮瘤）；

剂量递增阶段：无标准治疗方案，或经标准方案治疗失败或复发，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案；

剂量扩展阶段：不可切除的经一线治疗进展或复发或存在远处转移。

4、所有受试者均需提供可用于Mesothelin分析的肿瘤组织标本，需为签署知情同意书前24个月内的合格归档标本，或在细胞回输前-9~-12周内采集的新鲜活检标本（不接受骨活检标本）。

5、既往抗肿瘤治疗所致的所有毒性反应缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或至入选/排除标准可接受的水平。脱发、白癜风等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外。

6、有充足的器官功能（细胞回输前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下），定义如下：

1) 血液系统：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；白细胞（WBC）≥3.0×109/L；血小板计数（PLT）≥100×109/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L；

2）肝功能：总胆红素（TBIL）≤2.0×正常上限（ULN），Gilbert病受试者应≤3×ULN；谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（在剂量扩展阶段，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨转移受试者，ALP≤5×ULN）；

3）肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或 肌酐清除率≥50 ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄]×体重[kg] × [0.85，仅对于女性]）/（72 × 肌酐 (mg/dl)））；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量<1 g，则可以接受；

4）凝血功能：未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应≤1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN。

7、体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1。

8、预期生存期≥12周。

9、根据RECIST 1.1标准，至少存在1个既往未经局部治疗的可测量病灶[可接受既往接受过局部治疗，但之后根据RECIST v1.1标准确认发生了进展的可测量病灶作为靶病灶，不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶]（剂量扩展阶段）或1个可评估病灶（剂量递增阶段）。

10、经评估，受试者体内可采集到足够PBMC细胞用以制备回输细胞。

11、经评估，制备的回输细胞数量足够且质量合格，可用于临床回输。

12、有生育能力的女性受试者细胞回输前的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）。

13、男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。

排除标准

1、严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本方案建议使用药物（含预处理药物）的任何成分过敏。

2、既往接受过基因治疗或细胞治疗或肿瘤疫苗者。

3、既往接受过冠状动脉重建术者。

4、具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：

1) 既往有颅内出血或脊髓内出血病史；

2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者；

3) 细胞回输前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件；

4) 细胞回输前1个月内，出现过临床显著的咯血或肿瘤出血；

5) 细胞回输前2周内，使用过出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；

6) 细胞回输前10天内，使用过抗血小板药物治疗，如阿司匹林（>325 mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等。

5、在细胞回输前接受过以下治疗或药物：

1) 细胞回输前28天内，有未愈合的伤口、溃疡或骨折；

2) 细胞回输前28天内，接种过减毒活疫苗；

3) 细胞回输前28天内，接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗（回输前符合方案要求使用的治疗除外），或任何未上市试验药物的治疗；以下情况也需排除：细胞回输前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；细胞回输前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；细胞回输前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；

4) 细胞回输前2周内，接受过静脉使用系统抗微生物治疗；

5) 细胞回输前2周内，接受过皮质类固醇，或预计在采血、细胞采集或细胞回输过程中可能需要皮质类固醇治疗；以下情况除外：短时间（≤7天）、剂量不高于10 mg/d强的松或等价剂量的皮质类固醇用于预防或治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇。

6、已知具有软脑膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如明确接受过治疗且在细胞回输前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定，则可以接受。

7、存在任何形式的原发性免疫缺陷。

8、存在任何活动性自身免疫病，或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、炎症性肠病、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发者）。

9、细胞回输前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌等）。

10、细胞回输前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥II级的心功能不全。

11、目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液。

12、细胞回输前，存在：

1) 先天性长QT综合征

2) 使用心脏起搏器

3) 左室射血分数（LVEF）<50%

4) QTcF间期>480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））

5) 心肌肌钙蛋白I或T >2.0 ULN

6) 控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mM）

7) 控制不佳的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；

8) 第一秒用力呼气容积（FEV1）≤60% 或 需辅助使用氧疗者。

13、在筛选期间或细胞回输前，出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）。

14、已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史。

15、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史。

16、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等。

17、已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。

18、已知存在严重的活动性病毒、细菌感染，或未控制的全身性真菌感染。

19、病毒学检查结果（HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒）阳性。

20、HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA > 200 IU/mL；或HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限。

21、经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的。

22、预期在治疗期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗。

23、处于孕期或哺乳期的女性。

24、其它研究者认为不适合参加本研究的情况。

研究中心

浙江杭州

具体启动情况以后期咨询为准

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