EGFR外显子20插入（EGFR ins20 ）突变约占所有EGFR突变的4%-12%。EGFR ins20 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常对EGFR-TKIs治疗不敏感，目前尚无公认的靶向治疗方法，预后较差。

值得欣喜的是，在今年6月4日-8日召开的ASCO大会上公布了一项在晚期 EGFR ins20 NSCLC中评估CLN-081的多中心、I/IIa 期试验的中期结果（NCT04036682）。

CLN-081是一种新型口服EGFR-TKI，对临床相关的EGFR突变（包括ins20）具有广泛的活性。在体外，相对于EGFR ins20，对野生型的EGFR活性减弱，提示CLN-081具有更有利的临床治疗窗口。

代号：CLN-081/TAS6417

靶点：EGFR外显子20插入

美国首次获批：尚未获批

中国首次获批：尚未获批

临床数据

在这项适应性试验中，I期剂量递增从加速滴定 (AT) 设计开始，并根据预先指定的安全标准或临床活性剂量转换为Rolling-Six设计。I期队列扩展发生在任何观察到缓解的剂量队列。从I期到IIa期的过渡基于Simon两阶段设计。

图注：CLN-081治疗EGFR ins20突变 NSCLC的研究设计

截至2021年4月1日，纳入了45例既往接受过铂类治疗的EGFR ins20突变 NSCLC患者，开始接受CLN-081每日给药2次（BID）， 21天为一个周期。剂量水平包括30mg、45mg、65mg、100mg和150 mg。

入组患者的中位年龄为64岁，51%的患者为女性；35%的患者为亚洲人，5%的患者为黑人，56%的患者为白人；ECOG评分为0（34%）或1（66%）；27%的患者存在无症状的脑转移；既往系统治疗中位数为2，27%的患者接受过1次系统治疗，39%的患者接受过2次系统治疗，34%的患者接受过≥3次系统治疗；既往均接受≥1个全身铂化疗方案，18%的患者接受过吉非替尼或阿法替尼治疗，20%的患者接受过奥西替尼治疗，9%的患者接受过波齐替尼或TAK-788治疗，56%的患者接受过免疫治疗。

图注：CLN-081治疗EGFR ins20突变 NSCLC的人群特征

研究数据显示，在总人群中，部分缓解（PR）率为50%【13例（31%）已确认，3例（7%）未确认，5例（12%）待定】，疾病稳定（SD）率为48%，疾病进展（PD）率为2%；疾病控制率（DCR，PR或SD > 6个月）为64%。

在30mg剂量组（n=8）中，PR为38%【3例（38%）已确认】，SD为62%；DCR为62%。

在45mg剂量组（n=1）中，SD为100%。

在65mg剂量组（n=14）中，PR为50%【2例（14%）已确认，2例（14%）未确认，3例（21%）待定】，SD为43%，PD为7%；DCR为57%。

在100mg剂量组（n=13）中，PR为54%【6例（46%）已确认，1例（8%）未确认】，SD为46%；DCR为69%。

在150mg剂量组（n=6）中，PR为67%【2例（33%）已确认，2例（33%）待定】，SD为33%；DCR为83%。

图注：CLN-081治疗EGFR ins20突变 NSCLC的临床数据

98%（41/42）的患者达到了SD或PR的最佳反应，76%的患者在首次基线后反应评估时经历了一定程度的肿瘤缩小。而且，患者报告的呼吸困难、呼吸急促和咳嗽等症状迅速改善。

综上所述，CLN-081在所有剂量水平和所有EGFR ins20 亚型中均有效。在既往接受过EGFR-TKIs患者中观察到的反应为44%（8/18），包括既往使用波齐替尼或TAK-788治疗的患者。

不良反应

在这项试验中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括：皮疹（76%）、腹泻（22%）、甲沟炎（22%）、恶心（18%）、口腔炎（18%）、贫血（18%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（16%）和皮肤干燥（16%）。

最常见的≥3级TRAE包括：贫血（9%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（4%）、丙氨酸转氨酶升高（4%）、腹泻（2%）、淀粉酶升高（2%）、中性粒细胞减少（2%）和口腔炎（2%）。

图注：CLN-081治疗EGFR ins20突变 NSCLC的不良反应

结论

1、与以往使用其他EGFR抑制剂相比，CLN-081具有可接受的安全性，包括减少腹泻的频率和严重程度。迄今为止，不良反应是可控的和可逆的，不需要预防胃肠道或皮肤相关毒性。

2、CLN-081在经过大量预处理的患者中具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，包括：在迄今为止测试的剂量水平范围内、所有EGFR ins20 亚型、既往EGFR-TKIs进展后（包括波齐替尼或TAK-788）、之前的检查点抑制剂进展后。

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