2021年9月18日，美FDA批准多靶点小分子TKI抑制剂卡博替尼（Cabometyx）用于治疗局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（DTC）成人和12岁以上儿童患者。这些患者在接受VEGFR靶向疗法后疾病出现进展，并且不适合接受放射性碘治疗或对其产生耐药性。其批准比处方药用户费用法案（PDUFA）目标行动日期（2021年12月4日）提前两个多月。

此前，2021年8月5日，美FDA授予卡博替尼补充新药申请（sNDA）优先审评资格，用于治疗12岁及以上患者分化型甲状腺癌。

分化型甲状腺癌的标准治疗方法是先手术治疗，然后用放射性碘消融剩余的甲状腺组织，但大约5%～15%的患者对放射性碘治疗表现出耐药性。对于这些患者，从发现转移病灶开始，预期寿命仅为3-5年，因此存在高度未满足医疗需求。

卡博替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点。其主要通过靶向抑制MET、VEGFR2及RET信号通路而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制血管生成。

商品名：Cometriq、Cabometyx

通用名：cabozantinib（卡博替尼）

代号：XL184

靶点：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT

美国首次获批：2012年

中国首次获批：尚未获批

获批适应症：甲状腺癌、肾癌、肝癌

MTC规格：20mg、80mg（胶囊）

RCC规格：20mg、40mg、60mg（片剂）

分化型甲状腺癌推荐剂量：

12岁及以上且体表面积（BSA）≥1.2 m^2的成人和儿童患者，推荐剂量为60mg，每日一次；

12岁及以上且BSA < 1.2 m^2的儿童患者，推荐剂量为40mg，每日一次。

临床数据

此次批准是基于一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期COSMIC-311试验（NCT03690388）的结果。入组的是放射性碘难治性或不合格的局部晚期或转移性分化甲状腺癌患者。这些患者都是既往使用过2种VEGFR多激酶抑制剂（包括仑伐替尼或索拉非尼）治疗期间或之后出现影像学进展。

在初步的无进展生存分析中，纳入了187例随机患者。在最新的无进展生存分析中，纳入了258例随机患者。

入组患者随机（2:1）接受每日一次60mg剂量的卡博替尼或安慰剂。分层因素包括是否接受过仑伐替尼（是 VS 否）和年龄（≤65岁 VS >65岁）。

入组患者的人群特征包括：中位年龄为65岁；53%为女性；70%为白人，19%为亚洲人，2%为黑人，2%为美国印第安人或阿拉斯加原住民；47.5% 的患者ECOG评分为0（46%）或1（54%）；63%的患者之前接受过仑伐替尼治疗；93%的患者有转移性疾病。

研究的主要终点为由独立盲法评价委员会（BIRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。其他研究终点包括总生存期（OS）和安全性。

研究结果表示，与安慰剂相比，卡博替尼可使先前治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌的疾病进展或死亡风险降低78%，达到了试验的主要终点之一。

在初步分析中，卡博替尼 VS 安慰剂的中位无进展生存期（PFS）为尚未达到（NR） VS 1.9个月（HR为0.22；95%，置信区间：0.14-0.35；P < .0001）；客观缓解率（ORR）为15% VS 0%。

此外，在2021年ASCO年会上，来自该试验的额外数据显示，卡博替尼 VS 安慰剂的疾病控制率（DCR）为60% VS 27%。两组中位OS均未达到（HR为0.54；95%，置信区间为0.27 - 1.11）。

在最少6个月的随访中，接受卡博替尼治疗的意向性治疗人群中，76%的患者病灶大小有缩小，而接受安慰剂的患者中仅有29%。

在最新分析中，卡博替尼 VS 安慰剂的中位PFS为11.0个月 VS 1.9个月（HR为0.22，95%，置信区间：0.15-0.31）；ORR为18% VS 0%。

图注：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌的临床数据

图注：COSMIC-311无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

在所有预先指定的亚组中观察到卡博替尼报告的PFS获益超过安慰剂，其中包括年龄、先前接受的VEGFR-TKI的数量，以及先前是否接受过索拉非尼、仑伐替尼或两者联合治疗。

不良反应

卡博替尼组最常见的任何级别的不良反应包括：腹泻（51%）、掌跖感觉红肿（46%）、疲乏（42%）、高血压（30%）、口腔炎（26%）、恶心（24%）、食欲变差（23%）、体重减轻（18%）、蛋白尿（15%）、呕吐（14%）、口干（10%）、味觉障碍（10%）、头痛（10%）、言语障碍（10%）、肺动脉栓塞（5%）。

最常见的3~4级不良反应包括：掌跖感觉红肿（10%）、疲乏（10%）、高血压（10%）、腹泻（7%）、口腔炎（5%）、恶心（3%）、食欲变差（3%）、头痛（2%）、肺动脉栓塞（2%）、呕吐（1%）、口干（1%）、体重减轻（1%）、蛋白尿（1%）。

图注：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌的不良反应

卡博替尼组最常见的任何级别的实验室异常数据包括：LDH增加（90%）、AST升高（77%）、ALT升高（66%）、白细胞减少（38%）、低钙血症（36%）、ALP增加（34%）、中性粒细胞减少（31%）、GGT增加（26%）、血小板减少（26%）、低镁血症（25%）、低白蛋白血（19%）、低钾血症（18%）、低钠血症（15%）、高胆红素血症（12%）。

最常见的3级或4级的实验室异常数据包括：LDH增加（10%）、低钙血症（9%）、ALT升高（2%）、GGT增加（2%）、低镁血症（2%）、中性粒细胞减少（2%）、白细胞减少（2%）、AST升高（1%）、低白蛋白血（1%）、低钾血症（1%）。

图注：卡博替尼治疗分化型甲状腺癌的实验室异常数据

警告和注意事项

出血

穿孔和瘘管

血栓性疾病

高血压和高血压危象

腹泻

掌跖感觉红肿（PPE）

肝毒性

肾上腺功能不全

蛋白尿

颌骨坏死

创面愈合

脑白质脑病综合征

甲状腺功能不全

低钙血症

胚胎毒性

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