2021年10月18日，信迪利单抗组合疗法在一项随机、双盲、多中心III期临床研究（研究代号：ORIENT-31）的第一次期中分析中，达到了主要研究终点。该研究旨在评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗（培美曲塞+顺铂）在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。

值得一提的是，这是全球首个证实PD-1抑制剂联合抗血管药物以及化疗在EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞状NSCLC人群中显著提高PFS的前瞻性、双盲、多中心III期研究。

肺癌是全球及中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。中国肺癌患者中EGFR突变的比例高达40%~50%，经过一、二、三代EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者后续治疗手段十分有限，存在巨大的未满足的临床需求。

信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。

商品名：Tyvyt（达伯舒）

通用名：Sintilimab（信迪利单抗）

美国首次获批：尚未获批

中国首次获批：2018年12月

获批适应症：经典型霍奇金淋巴瘤、非鳞状非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌、肝癌

推荐剂量：每3周一次，每次200mg

信迪利单抗已在中国获批四项适应症，包括：

①治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；

②联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状NSCLC的一线治疗；

③联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；

④联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于肝细胞癌的一线治疗。

ORIENT-31试验

ORIENT-31试验是一项随机、双盲、多中心的III期临床研究，总共招募了480 例患者，旨在比较信迪利单抗联合或不联合贝伐珠单抗以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。

允许入组的患者包括：

一、二代EGFR-TKI治疗进展且T790M阴性的患者；

一、二代EGFR-TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR-TKI治疗进展的患者；

第三代EGFR-TKI一线治疗后出现疾病进展的患者。

研究的主要终点为盲态独立影像评估委员会（BIRRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。

第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于BIRRC评估，与化疗相比，信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗获得了显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）延长，达到预设的优效性标准。尽管数据尚未成熟，但已显示PFS获益趋势。

安全性特征与既往报道的信迪利单抗、贝伐珠单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。

上海胸科医院肿瘤科鲁顺教授和ORIENT-31试验的首席研究员，在一份新闻稿中提到：“ORIENT-31是全球首个前瞻性、双盲、III期研究，证明抗PD-1抗体联合疗法在该患者群体中对PFS有显著益处。”并且还表示，在铂类化疗中加入信迪利单抗 + 贝伐珠单抗生物类似剂具有临床应用价值。对于EGFR-TKI治疗后EGFR突变的非鳞状NSCLC患者，这种四联疗法（信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+铂类）有可能为其提供一种新的、更有效的治疗选择。

ORIENT-31试验的详细结果将在即将举行的医学会议上分享。

ORIENT-11 试验

此前，2021年5月18日，FDA 受理了一项生物制剂许可申请，在非鳞状NSCLC 患者中一线使用信迪利单抗+培美曲塞+铂类化疗。这是信迪利单抗在美国的首个新药上市申请。

该申请基于一项中国的、双盲、随机、III期 ORIENT-11 试验（NCT03607539）的结果，该结果表明，在该患者群体中，与单独化疗相比，该联合疗法可显著改善PFS。

在该试验中，共纳入了397例患者，所有患者随机2:1接受200 mg信迪利单抗（n=266）或安慰剂（n=131）联合培美曲塞和顺铂或卡铂治疗，每3周一次，共4个周期。

研究的主要终点是由独立影像学评审委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估的PFS。次要终点包括OS、安全性等。

在中位随访时间为8.9个月时， IRRC评估的信迪利单抗组 VS 化疗组的中位PFS为8.9个月 VS 5.0个月。

来自试验的其他数据显示 PFS 获益与PD-L1表达水平相关。

①在PD-L1表达＜1%的患者中，信迪利单抗组 VS 化疗组的中位PFS为7.3个月 VS 5.1个月；

②在PD-L1表达为1%至49%的患者中，信迪利单抗组 VS 化疗组的中位PFS为7.1个月 VS 4.8个月；

③在PD-L1 表达≥50%或更高的患者中，信迪利单抗组 VS 化疗组的中位PFS为尚未达到（NR） VS 5.0个月。

该试验结果还发现，与单纯化疗相比，加入信迪利单抗后可使患者的死亡风险降低大约40%。信迪利单抗组 VS 化疗组的6个月的OS率为89.6% VS 80.4%。

此外，信迪利单抗组 VS 化疗组的客观缓解率（ORR）为51.9% VS 29.8%；疾病控制率（DCR）为86.8% VS 75.6%。

在安全性方面，ORIENT-11 试验最常见的不良反应包括：贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、恶心、食欲减退、乏力、呕吐、便秘和发热。

ORIENT-11试验的结果表明，在铂类化疗中，加入信迪利单抗可显著改善该患者群体的PFS。

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