溶瘤病毒疗法是一种重要免疫治疗手段，溶瘤病毒通过细胞表面分子入侵到肿瘤细胞中，对肿瘤细胞进行特异性杀伤，释放相关抗原，激活机体产生免疫应答。重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒（rHSV-1-APD1）是基于“溶瘤病毒+免疫检验点抗体”治疗策略的新一代溶瘤病毒，能够突破肿瘤免疫抑制性微环境限制，实现“双药合一，协同增效”，提高肿瘤治愈率。

研究药物：重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒（rHSV-1-APD1） (I期)

试验类型：单臂试验

试验题目：在实体瘤患者中评价重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒的安全性、生物分布和初步疗效的单臂、剂量爬坡的Ⅰ期临床研究

适应症：晚期实体瘤（二线及以上）

用药周期

用法用量：冻干粉针，注射剂；复溶后每瓶0.5ml；稀释后瘤内局部注射/静脉滴注/胸腹腔穿刺注射。

入选标准

1、年龄18~80（含）周岁，性别不限。

2、组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者（不推荐肺鳞癌和胰腺癌，且排除原发性脑肿瘤患者），标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适合标准治疗。

3、至少有一个符合RECIST V.1.1标准可评估的肿瘤病灶。

4、（仅限于瘤内局部注射研究）经研究者判断具有满足当前组别要求的可注射的肿瘤病灶，如该病灶为浅表病灶时无破溃。

5、经研究者评估存在癌性胸/腹水，定义为：①胸/腹水脱落细胞检查可见肿瘤细胞，② 或既往手术探查发现胸/腹腔广泛转移，③ 或存在胸/腹腔广泛转移的影像学证据，④ 或经胸/腹水常规和胸/腹水生化检查确定为渗出液（仅限于胸/腹腔局部注射研究）。

6、ECOG体力评分0-1分（参加胸/腹腔局部注射研究的癌性胸腹水患者可放宽至2分）。

7、预计生存时间3个月以上。

8、有足够的器官功能：a) ANC≥1.5×109/L，PLT≥75×109/L，Hb≥90 g/L（14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）；b) TBIL≤1.5×ULN ， ALT≤3×ULN ， AST≤3×ULN （肝转移或肝癌患者 ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN）；c)Cr≤1.5×ULN，且肌酐清除率＞50 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；d) APTT≤1.5×ULN，INR≤1.5×ULN。

9、血清HSV-1抗体IgG阳性者。

10、有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性。

11、受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。

排除标准

1、在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗，以下几项除外：a) 亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；b) 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；c) 有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。

2、在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

3、在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。

4、在首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）。

5、在首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等。

6、在首次使用研究药物前4周内使用过减毒活疫苗。

7、在首次使用研究药物前1周内使用过抗HSV的药物（包括但不限于阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林）或在使用研究药物前2天内使用过对HSV有一定作用的其他抗病毒药物（包括但不限于拉米夫定、齐多夫定、恩曲他滨、替诺福韦、阿德福韦酯、依法韦伦、奈韦拉平、沙奎那韦、金刚烷胺、恩夫韦地、马拉韦罗）。

8、既往曾接受过溶瘤病毒治疗。

9、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）。

10、具有临床症状的中枢神经系统转移或脑膜转移，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。

11、处于单纯疱疹病毒复发感染期，并存在相应的临床表现，如口唇疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性皮肤炎、生殖器疱疹等。

12、有其他活动性感染者。

13、有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性。

14、活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒滴度＞100IU/ml）；丙型肝炎病毒感染（抗丙型肝炎抗体阳性）。

15、目前或曾患有间质性肺病者。

16、有严重的心血管疾病史，包括但不限于：a) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞，QTc间期≥480ms等；b) 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他3级及以上心血管事件；c) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）＜50％。

17、临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组者（该条标准不适用于胸/腹腔局部注射研究）。

18、患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），临床稳定的自身免疫性甲状腺病患者除外。

19、曾接受免疫治疗并出现irAE等级≥3级。

20、已知有酒精或药物依赖。

21、精神障碍者或依从性差者。

22、妊娠期或哺乳期女性。

23、研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。

研究中心

上海

具体启动情况以后期咨询为准

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