B细胞非霍奇金淋巴瘤新药临床试验：BTK抑制剂HBW-3220胶囊

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（BTK）是B细胞受体信号转导通路的关键调节因子，已被证实与多种B细胞肿瘤（如淋巴瘤、白血病）及自身免疫性疾病（如系统系红斑狼疮、多发性硬化症）密切相关。

HBW-3220是海博为药业自主研发的具有自主知识产权的三代抗耐药、可逆BTK抑制剂，可用于不可逆BTK抑制剂治疗后疾病进展或不耐受的患者。

临床前头对头研究表明：HBW-3220对野生型和C481S耐药突变的BTK激酶均有很强的抑制作用；在C481S耐药突变和野生型肿瘤药效模型试验中，有效性优于伊布替尼、ARQ-531及LOXO-305；在GLP毒理研究中显示HBW-3220有数十倍安全窗，提示HBW-3220的临床有效性和安全性可能更优。

HBW-3220的临床研究数据显示出了与临床前研究相似的优异效果：1）该药物安全性良好，所有剂量组均未发生DLT（剂量限制毒性）事件；2）临床治疗效果良好，特别是对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）及小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，其客观缓解率（ORR）可达到80%以上。同时，对于达到CR（完全缓解）、PR（部分缓解）和PR-L（伴淋巴细胞增多的部分缓解）的患者中，无论患者先前是否服用过不可逆BTK抑制剂，是否存在TP53和/或BTK C481S突变，HBW-3220均显示出了明显疗效，比如1例伴有BTK C481S和TP53突变，曾先后服用过伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼及BCL-2抑制剂之后都产生耐药的CLL患者，服用HBW-3220胶囊后的首次疗效评价就达到了PR。

研究药物：HBW-3220胶囊（I/II期）

登记号：CTR20221130

试验类型：单臂试验

适应症：成熟B细胞淋巴瘤患者（三线及以上）

申办方：成都海博为药业有限公司

用药周期

HBW-3220胶囊的规格：15mg；用法用量：用量暂未定，每日一次，空腹口服；用药时程：4周为一个给药周期，持续给药直至疾病进展、撤销同意书、不可接受的毒性，或由于其他原因而终止研究，总体治疗时间不超过36个治疗周期。

入选标准

1、经研究者判断，预计生存期≥3个月。

2、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~2分（剂量爬坡阶段ECOG体能状态评分要求为0~1分）。

3、获得组织学和/或细胞学检查报告，诊断为复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤或在规范治疗期间对治疗不耐受的B细胞非霍奇金淋巴瘤。复发的定义：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治的定义：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后＜6个月PD。

4、入组的受试者不能成为规范治疗方案的候选人，必须对规范治疗失败或不耐受：既往接受过至少2次规范治疗且治疗≥2个周期，既往治疗方案中的用药里需有CD20抗体（单药或者联合）和/或烷基化药物/嘌呤类似药物/蒽环类药物/分子靶向药物，这些药物可在同一个治疗方案中，也可在不同的治疗方案中。特殊要求：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤[CLL/SLL]受试者既往治疗需包含BTK抑制剂。如存在Richter转化(RT)，则既往至少有1次治疗失败。

5、在开始HBW-3220治疗前7天内血液学状态满足以下要求：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.75×109/L且不需要生长因子。如果有骨髓受累，可以在C1D1之前的任何时间使用生长因子来达到0.75×109/L阈值；血小板计数≥75×109/L不需要输血支持。如果有骨髓受累则为≥50×109/L，可以在C1D1前7天之前使用血小板输注或生长因子来达到50×109/L阈值；血红蛋白≥80g/L且不需要输血支持或生长因子。如伴骨髓浸润者可以在C1D1之前的任何时间使用生长因子来达到这个80g/L阈值。

6、凝血功能：活化部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。

7、肝功能：a. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN，或存在肝脏累及的患者 ≤5×ULN；b. 总胆红素≤1.5×ULN，或存在肝脏累及和/或Gilbert综合征的患者 ≤3×ULN。

8、肾功能：根据CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率eGFR≥60mL/min。计算公式为eGFR=a×（Scr/b）c×（0.993）年龄。

排除标准

1、开始HBW-3220治疗前7天内接受强效细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂或强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂治疗。包括但不限于以下药物：中强效CYP3A4抑制剂如氟康唑、酮康唑和克拉霉素；中强效的CYP3A4诱导剂，如利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草等。

2、开始HBW-3220治疗前5个半衰期内或28天内（以较短者为准，但不少于7天）接受过试验性药物或抗癌治疗，包括某些说明书中具有抗肿瘤适应症的传统中药、化疗、内分泌治疗和重大手术等，如：美罗华至少洗脱15天；维奈克拉至少洗脱7天；硼替佐米至少洗脱22天；BTK抑制剂[伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等]、来那度胺至少洗脱7天）。

3、计划在研究期间使用其他全身性抗癌治疗。

4、开始HBW-3220治疗前28天内接受重大手术（不包括血管通路置管或活检）。

5、开始HBW-3220治疗前28天内骨盆、颅骨或胸骨区域（含有骨髓的区域）放疗或全脑放疗；7天内接受其它局部照射区域的姑息性放疗。

6、开始HBW-3220治疗前28天内或研究期间，需要接受华法林或维生素K拮抗剂等抗凝治疗，或存在出血倾向或凝血障碍。

7、在开始研究治疗时，存在任何来自既往治疗的2级和2级以上的未消退毒性，但脱发除外（按不良事件通用术语标准CTCAE [第5.0版]评估）。

8、开始HBW-3220治疗前28内连续使用超过14天的大剂量糖皮质激素（相当量：强的松≥20 mg/d）或使用过其它免疫抑制剂，但允许局部外用（如喷鼻、吸入）或临时使用糖皮质激素（如治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎）。

9、开始HBW-3220治疗前12个月内,接受异基因或自体干细胞移植（SCT）或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，或者存在以下任何情况：a.活动性移植物抗宿主病（GVHD）；b.存在需要输血支持的血细胞减少症，表示移植后血细胞计数不完全恢复；c.需要抗细胞因子疗法以治疗CAR-T治疗引起的毒性；CAR-T治疗引起的神经毒性残余症状 >1级；d.正在接受免疫抑制治疗。

10、已知的全身性淋巴瘤累及中枢神经系统（CNS）。

11、控制不佳的活动性自身免疫性血细胞减少症（例如自身免疫性溶血性贫血[AIHA]、特发性血小板减少性紫癜 [ITP]），在入组研究前28天内需要开始新的治疗或原有治疗需要加大剂量来维持充足的血细胞计数。

12、患有显著的心血管疾病，定义为：a.不稳定型心绞痛；b.开始HBW-3220治疗前6个月内发生心肌梗死；c.开始HBW-3220治疗前12个月内通过任何方法测得的左心室射血分数（LVEF）≤45%；d.根据纽约心脏协会功能分级定义，患有任何3级或4级心脏疾病；e.控制不佳的或有症状的心律失常。

13、筛选期间3次连续心电图（ECG）中至少2次显示按心率校正的QT间期（QTcF）延长至 >470 msec。QTcF使用Fridericia公式（QTcF）计算：QTcF=QT/（RR0.33）。

14、既往或目前有严重的肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等。

研究中心

福建福州、厦门

广东广州

河北石家庄

湖南长沙

江苏苏州、南京

山东青岛、临沂

四川成都

天津

河南郑州、洛阳

湖北武汉

四川成都、德阳

新疆乌鲁木齐

贵州贵阳

江西南昌

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