慢淋/小淋（CLL/SLL）新药临床试验：TQB3909片联合TQB3702片

TQB3909是一款BCL-2抑制剂。B细胞淋巴瘤2（BCL-2）是细胞凋亡的关键蛋白质调节剂，其蛋白家族于内源性细胞凋亡通路上起重要把关作用。BCL-2蛋白家族的成员可分3个功能组别：抗凋亡蛋白（例如Bcl-2及Bcl-xL）、促凋亡效应因子及促凋亡活化因子。效应因子与活化因子直接接触抗凋亡BCL-2家族成员时，其促进细胞凋亡的效果将受抑制。目前研究发现，在不同种类的肿瘤中均发现BCL-2处于过度表达水平，例如，超过90%的小细胞肺癌（SCLC）患者均出现高BCL-2/BCL-xL表达。BCL-2过度表达亦可能与血液性肿瘤有关，且已就若干血液系统恶性肿瘤展开BCL-2家族抑制因子临床开发，例如白血病及淋巴瘤。

TQB3702片一种高选择性BTK抑制剂，拟用于治疗B细胞恶性肿瘤。B细胞受体（BCR）是一种位于B淋巴细胞表面的跨膜受体，可调节B细胞生长、增殖、成熟以及存活。B细胞淋巴瘤中BCR信号通路处于异常活化状态，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在其中起关键作用，它对各种B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞存活至关重要。BTK抑制剂通过抑制BTK的活性，从而起到控制肿瘤生长和转移的作用。目前已经有多种BTK抑制剂上市，如伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼等，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等B淋巴细胞恶性肿瘤。

研究药物：TQB3909片联合TQB3702片（Ib期）

登记号：CTR20240081

试验类型：单臂试验

适应症：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（一线）

申办方：正大天晴药业集团股份有限公司

用药周期

TQB3909片的1、规格：10mg；用法用量：空腹口服。剂量20-200mg，一天一次，导入期使用。用药时程：4周为一个给药周期。

2、规格：100mg；用法用量：空腹口服。100-400mg，一天一次。用药时程：4周为一个给药周期。

TQB3702片的规格：50mg；用法用量：空腹口服，剂量200mg，一天一次。用药时程：4周为一个给药周期。

入选标准

1、受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。

2、年龄：18-80周岁（含界值，签署知情同意书时）；ECOG PS评分：0-2分；预计生存期超过3个月。

3、经组织学或细胞学明确诊断（符合WHO 2016诊断标准）的非霍奇金B细胞淋巴瘤。

4、明确诊断的符合WHO定义的复发或难治性血液肿瘤。

5、既往接受过至少一线系统性标准治疗。

6、具有至少1个可进行疗效评估的病灶/可测量疾病。

7、主要器官功能良好，符合下列标准：血常规检查标准：a) 中性粒细胞绝对值（NEUT）≥0.75×109/L；血小板计数（PLT）≥75×109/L，若伴骨髓侵犯，PLT≥50×109/L；血红蛋白≥80g/L；b) 总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限 （ULN）；丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤3×ULN（淋巴瘤累及肝脏或胆道阻塞者≤5×ULN）；血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或根据Cockcroft-Gault肾小球滤过公式估算的肌酐清除率≥50 mL/min（队列C需符合：肌酐清除率≥30 mL/min）；凝血功能检查需符合以下标准:凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（7天内未接受过抗凝治疗）。

8、育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月（队列C需延长至研究结束后12个月）内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月（队列C接受利妥昔单抗注射液治疗需延长至研究结束后12个月）内必须采用避育措施。

排除标准

1、首次用药前5年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤[Ta（非浸润性肿瘤），Tis（原位癌）和T1（肿瘤浸润基膜）]和甲状腺乳头状癌。

2、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤/白血病等。

3、发生Richter转化。

4、存在中枢神经系统（CNS）侵犯。

5、首次用药前3个月内接受过自体造血干细胞移植。

6、具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）。

7、由于任何既往治疗引起的毒性反应未恢复至≤CTC AE 1级，不包括脱发、乏力。

8、研究治疗开始前28天内接受了重大外科治疗、切开活检、明显创伤性损伤。

9、存在活跃或未控制的原发性自身免疫性血细胞减少症，包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、原发免疫性血小板减少症（ITP）等。

10、有出血体质证据或病史的患者；或在首次用药前4周内出现任何≥CTC AE 3级出血事件（如消化道出血等）。

11、首次用药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。

12、具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者。

13、存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括:i.1. 首次用药前6个月内患有≥2级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（男性QTc >450ms，女性QTc >470ms以及其他不能完全控制的房颤或其他类型心律失常）及≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）、心脏彩超评估左室射血分数（LVEF）<50%（队列C不能耐受强化疗者允许30%＜LVEF<50%）；ii.血压控制不理想（服用2种及以上降压药物情况下，收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；iii.存在活动性感染(≥CTC AE 2 级感染);iv.活动性肝炎*;*活动性肝炎（乙肝参考：HBV DNA检测值≥正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV病毒滴度检测值超过正常值上限）；v.有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；vi.患有癫痫并需要治疗者。

14、首次用药前7天内接受较高剂量的系统性糖皮质激素用于抗淋巴瘤治疗（>30mg/天强的松或等效药物），首次用药前4周内曾接受过化疗、放疗、单克隆抗体治疗，首次用药前12周内接受过免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T（CAR-T）、CAR-NK细胞治疗，首次用药前接受的其它小分子抗肿瘤治疗（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）在5个半衰期内。

15、首次用药前1周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗。

16、已知对人源或鼠源单克隆抗体、鼠源制品、异种蛋白过敏者。

17、首次用药前4周内接种过活疫苗或mRNA疫苗，或参加研究期间计划接种活疫苗或mRNA疫苗。

18、首次用药前4周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验（以末次使用试验药物计）。

19、根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。

研究中心

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