急性髓系白血病(AML)新药临床试验:IDH1/2抑制剂HMPL-306片
IDH1及IDH2突变被认为是某些血液恶性肿瘤、神经胶质瘤和实体瘤的驱动因素,尤其是对于急性髓系白血病患者来说。尽管已有一些IDH抑制剂在部分市场获批用于治疗急性髓系白血病,然而细胞质的IDH1突变和线粒体的IDH2突变会发生异构体转化,导致对IDH1或IDH2的单一抑制剂产生获得性耐药。同时抑制IDH1和IDH2突变,有望克服这种获得性耐药,为癌症患者带来治疗获益。
HMPL-306是一种新型双重靶向异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2突变的选择性小分子抑制剂,通过同时抑制IDH1和IDH2突变,减少体内致癌代谢物2HG的积累,诱导组蛋白去甲基化,抑制肿瘤发展。这种双重抑制作用有望解决因亚型转化导致的IDH抑制获得性耐药问题。
2023年6月,研究人员在欧洲血液学协会(EHA)年会上公布了HMPL-306治疗复发/难治急性髓系白血病患者的疗效数据。截至2022年11月30日,100mg QD 队列中1例CR;150mg QD中9例CR和1例 PR;200mg QD中1例CR;250mg QD中3个CR。
所有患者群体中,100mg QD、150mg QD、200mg QD和250mg QD组中的ORR分别为33.3%(1/3)、40.0%(10/25)、14.3%(1/7) 和 42.9% (3/7)。
在IDH1和2易感突变的患者中,100mg QD、150mg QD、200mg QD和250mg QD组中的ORR分别为50.0%(1/2)、45.0%(9/20)、25.0%(2/4)和50.0%(3/6)。
在不良反应上,34例(69.4%)患者报告了治疗相关不良事件(TRAE),13例(26.5%)患者报告了3级以上TRAE。在所有治疗周期中,150mg QD和250mg QD队列的安全性相似。
研究药物:HMPL-306片(III期)
登记号:CTR20240999
试验类型:对照试验(VS 挽救性联合化疗方案)
适应症:IDH1、IDH2突变的复发/难治急性髓系白血病(二线及以上)
申办方:和记黄埔医药(上海)有限公司
用药周期
HMPL-306片的规格:50mg/片,30片/瓶;用法用量:第一周期250mg,每日一次(QD)+ 150mg QD[从第二周期(C2)开始];用药时程:持续给药,口服,每28天为一个治疗周期,患者将接受治疗直至疾病进展、死亡、毒性不可耐受或符合方案规定的其他终止研究治疗的标准(以先出现者为准)。
入选标准
1、签署知情同意书(ICF)。
2、能够遵循研究方案的要求。
3、年龄≥18岁。
4、美国东部肿瘤协作组体力状况(ECOG PS)评分为0~2。
5、队列1:伴有IDH1-R132位点和/或IDH2-R140/R172位点突变的R/R AML患者(WHO 202髓系肿瘤和急性白血病分类标准);队列2:伴有 IDH2-R140/R172位点突变的R/R AML患者(WHO 2022髓系肿瘤和急性白血病分类标准),如患者同时有 IDH1和IDH2突变,则建议进入队列 2(IDH2突变组)。
6、同意在治疗前及治疗过程中进行骨髓穿刺抽吸和/或活检。
7、愿意在研究治疗期间和治疗终止后指定时间点完成QoL评估。
8、有生育能力的女性患者必须同意在研究期间和至研究药物停用30天内使用高效的避孕方法(如为化疗组避孕时限需延长至末次用药后6个月),更多信息见附件9(避孕要求),并同意在此期间不以生殖为目的捐献卵子(卵母细胞);患者不得处于哺乳期,且妊娠试验结果必须为阴性(如有生育能力)。
9、性伴侣为育龄期女性的男性患者在研究期间和研究药物停用30天内内(如为化疗组避孕时限需延长至末次用药后6个月),性交时须使用避孕套,并应避免在此期间捐献或冷冻精子。
排除标准
1、既往接受过IDH1抑制剂、IDH2抑制剂或IDH1/IDH2双靶点抑制剂治疗。
2、已知有RAS或FLT3热点突变的患者。
3、器官功能不足,定义如下:血清总胆红素(TBIL)高于正常值参考范围上限(ULN)的1.5倍,但不包括以下患者:Gilbert 疾病患者,并且丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)正常,血清TBIL不高于ULN的3倍。AST或ALT>2.5×ULN(若白血病侵犯肝脏时,AST及ALT水平≤5×ULN 可入组);肾小球滤过率或依据Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率<50mL/min。
4、国际标准化比(INR)高于ULN的1.5倍或部分活化凝血酶原时间(aPTT)高于ULN的1.5倍,正在接受抗凝治疗的患者不适用。
5、血淀粉酶或血脂肪酶高于ULN的1.5倍且研究者判断有临床意义。
6、目前已知的肝病病史,包括肝硬化、酒精肝,乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的活动性感染:慢性乙型肝炎定义为血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性。隐匿或既往HBV感染[定义为乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性和HBsAg阴性]的患者但HBV脱氧核糖核酸(DNA)检测阴性可入组;此类患者需要每月进行HBV DNA检测;HCV血清学阳性的患者,仅当HCV核糖核酸(RNA)检测为阴性可入组。
7、已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
8、符合下列任一条心脏功能相关标准:各种有临床意义的心律异常或传导异常,需要临床干预;各种有临床意义的心血管疾病且研究者判断需要临床干预,包括但不限于:入组前6个月内的急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术,美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为2级以上(含2级)的充血性心力衰竭,左室射血分数(LVEF)<45%,或未控制的高血压,即收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg等;先天性长QT综合征或女性QTcF >470 msec/男性QTcF >450 msec;注:QTcF=QT/∛RR;当前使用已知能造成QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物。
9、近5年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者,除外已治愈者以及下列接受过根治性治疗的非侵袭性肿瘤患者:皮肤基底细胞癌、皮肤宫颈鳞状细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌。
10、妊娠(用药前妊娠检测阳性)或正在哺乳的女性。
11、有生育要求的男性。
12、首次研究药物给药前6个月内有中风或颅内出血史。
13、距首次研究用药4周内进行过重大手术。
14、首次研究药物给药前4周或2个半衰期内接受过用于抗肿瘤治疗的任何单克隆抗体,以较长者为准。
15、首次研究药物给药前4周内在临床研究中接受过研究药物或研究器材治疗。
16、在首次研究治疗之前4周内接受过抗肿瘤治疗(化疗、靶向治疗、免疫治疗或抗肿瘤疫苗等)或在首次研究治疗之前3个月内接受过放射治疗;研究治疗开始前60天内接受过HSCT,或筛选时正在接受HSCT后的免疫抑制治疗,或伴有需要药物控制的移植物抗宿主病(GVHD)的患者:使用固定口服剂量和/或局部外用的糖皮质激素治疗皮肤GVHD的患者,经过研究者评估患者可获益后方可入组。
17、中枢白血病:有临床症状提示活动性中枢神经系统(CNS)白血病或确定有CNS白血病侵犯的患者。
18、研究药物首次给药前4周内接种活疫苗者。
19、患者患有未受控制的活动性全身性真菌、细菌或病毒感染(定义为尽管接受适当的抗生素、抗病毒治疗和/或其他治疗,但与感染相关的体征/症状仍持续存在,且无改善),或在筛选访视期间出现不明原因的发热(>38.5℃)(只有根据研究者的判断为肿瘤热的患者方可入组)。
20、无法口服药物,既往手术史或严重的胃肠道疾病如吞咽困难、活动性胃溃疡等,研究者认为可能影响研究药物的吸收。
21、研究者判断的患者参加本临床研究的依从性不足。
22、既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到≤1级水平(脱发除外)。
23、任何其它疾病,代谢异常,体格检查异常或有显著临床意义的实验室检查异常,根据研究者判断,有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态,或者将会影响研究结果的解读,或者使患者处于高风险的情况。
研究中心
安徽合肥
北京
重庆
福建福州、泉州、厦门
广东广州、深圳、湛江
广西南宁
贵州贵阳、遵义
河北保定、承德、石家庄
黑龙江哈尔滨
河南洛阳、郑州
湖北武汉
湖南长沙
吉林长春
江苏南京、苏州、徐州、无锡
江西南昌
辽宁沈阳
上海
四川成都、宜宾
陕西西安
天津
云南昆明
浙江杭州、温州
山东济南
山西太原
新疆乌鲁木齐
具体启动情况以后期咨询为准
【重要提示】本公众号【拓展生命无限可能】所有文章信息仅供参考,具体治疗谨遵医嘱!