淋巴瘤新药临床试验：PI3K/HDAC双靶点新药双利司他联合利妥昔单抗

双利司他（代号：BEBT-908）是全球首创全新化学结构的PI3K/HDAC双靶点抗肿瘤I类新药，选择性抑制具有协同作用的蛋白激酶靶点PI3K和表观遗传调控靶点HDAC，与单靶点药物相比具有更强的破坏肿瘤细胞信使网络能力，对多种血液肿瘤和实体瘤均具有很强的抗肿瘤作用。此前，2023年10月，双利司他的新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理，用于既往接受过至少两种系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者的治疗。

根据Ib期探索性研究（CTR20240114）中，BEBT-908联合利妥昔单抗治疗队列共纳入24例先前接受过1-2线系统治疗的r/r DLBCL患者，其中21例接受过至少一次治疗给药并完成至少一次肿瘤评估。

疗效数据显示，9例患者（42.9%）肿瘤完全缓解（CR），7例患者（33.3%）达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为76.2%，疾病控制率（DCR）达到85.7%。在安全性方面，常见的3-4级不良反应包括：血小板计数降低（34.8%）、白细胞计数降低（17.4%）和淋巴细胞计数降低（13.0%）。

总的来说，基于该探索性研究积极的药效学与安全性数据，国家药品监督管理局药品审评中心同意开展BEBT-908的确证性III期临床试验。

研究药物：注射用双利司他联合利妥昔单抗（III期）

登记号：CTR20244220

试验类型：平行分组（VS 利妥昔单抗联合化疗）

适应症：复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（二线及以上）

申办方：广州必贝特医药股份有限公司

用药周期

注射用BEBT-908（通用名：注射用双利司他/盐酸伊吡诺司他，商品名：贝特琳）的规格：20.6mg（按C23H25N9O3S计）/瓶；用法用量：静脉滴注，给药剂量为18.5mg/m^2；用药时程：第1-8周期每周期第1、3、5、8、10、12天给药，21天为一周期；第8周期后进入最长24个月的维持治疗阶段：每周期第1、3、5、8、10、12天给药，21天为一周期，或经研究者评估，每周期第1、3、5、8、10、12天给药，42天为一个给药周期。

利妥昔单抗注射液的规格：100mg/10ml/瓶；500mg/50ml/瓶。用法用量：静脉滴注，给药剂量为375 mg/m^2。用药时程：在第1-8周期每周期第1天给药，第8周期后每3周期第1天给药，21天为一周期。

入选标准

1、受试者经过全面的了解，愿意签署知情同意书（ICF）。

2、年龄≥18岁且≤75岁，男女均可。

3、根据2022年世界卫生组织分类定义，经中心病理阅片，病理学确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（超过一年以上复发患者需要再次行组织活检以明确病理诊断）。

4、采用Lugano 2014标准经PET-CT或CT或MRI评估，具有可测量的病灶（可测量病灶的标准为：增强CT或MRI下测量淋巴结病灶的最长直径>15mm，结外病灶的最长直径>10mm）。

5、必须至少经过1种系统治疗后复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤【干细胞移植后的挽救性化学免疫治疗将被视为1线全身治疗；维持治疗不计入单独的全身治疗线；以治愈为目的的局部DLBCL放疗不计入1线全身治疗；一线治疗4个治疗周期未达到PR者可入组研究；二线及以上治疗2个治疗周期未达到PR者可入组研究。原发性难治性DLBCL患者定义为一线治疗期间无缓解，治疗结束后6个月内复发，将允许入组研究。干细胞移植后12个月内复发的允许入组。难治性DLBCL患者指在前线充分治疗后（第一线化疗至少4个周期，或后续治疗至少2个周期）未获得缓解，或在之前一线治疗期间进展或前一线充分治疗获得缓解后的6个月（＜6个月）内进展或干细胞移植获得缓解后12个月内复发。复发性DLBCL患者指在完成前一线充分治疗后获得缓解后≥6个月复发或干细胞移植获得缓解后≥12月复发。】，并且至少有1种系统治疗中包含CD20抗体。

6、ECOG评分为0-2分。

7、预期寿命>12周。

8、器官功能水平必须符合下列要求：外周血：a)中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L；b)血红蛋白（HGB）≥80g/L；c)血小板计数（PLT）≥100×10^9/L；肝肾功能：a)血清总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素<3.0×ULN而直接胆红素在正常范围内）；b)血清肌酐<1.5×ULN； c)ALT、AST≤2.5×ULN（有肝受累时≤5×ULN）。

排除标准

1、已知对研究药物或其任一辅料严重过敏。

2、因研究药物可能存在基因毒性﹑致突变﹑致畸作用，故应排除以下受试者：a)试验前未进行精子或卵细胞体外保存而5年内计划再生育的男性和女性，除非后续研究证实生殖安全；b)妊娠期或哺乳期妇女。

3、原发性中枢神经系统淋巴瘤。

4、筛选时存在活动性中枢神经系统脑转移或脑膜受累的DLBCL。

5、存在可能干扰本研究的其它需要治疗的活动期恶性肿瘤。

6、试验前治疗情况：a)入组前2周内接受过其他小分子靶向药物治疗；b)入组前曾接受过BEBT-908或接受过R-ICE和R-GemOx治疗；c)入组前3个月内进行过自体造血干细胞移植治疗；d)入组前3个月内接受过影响本研究疗效评价的放疗，或对受试者骨髓功能造成影响的局部支持放疗；e)入组前3周内进行过骨髓抑制性化疗或生物治疗；f)入组前2周内使用过具有抗肿瘤作用的中药和中成药；g)入组前4周内接受过除肿瘤活检外的大手术(参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术)，或手术的副作用尚未稳定；h)入组前2周内接受过任何造血细胞集落刺激因子治疗（如粒细胞集落刺激因子G-CSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF）或促血小板生成素TPO治疗(在入组前2周内开始接受促红细胞生成素或达依泊汀治疗的受试者可入组)；i)入组前7天内接受过泼尼松每天>10mg（或其他量效相当的糖皮质激素）治疗【如果用于治疗除淋巴瘤以外疾病，如类风湿关节炎、风湿性多肌痛、肾上腺皮质功能不全或哮喘，受试者可以接受最大剂量每天10mg的稳定剂量的泼尼松（或其他量效相当的糖皮质激素）】；j)入组前3个月内进行过嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法）。

7、前次治疗（化疗或生物治疗）以后，存在持久的2级及以上（CTCAE V5.0标准）毒性反应，入组时仍未稳定（脱发除外）。

8、存在2级以上（CTCAE V5.0标准）的活动期临床严重感染。

9、合并疾病情况：a)血糖控制不佳的糖尿病（经降糖治疗后随机血糖值≥11.1mmol/L，或HbA1c≥ 8.5%）； b)严重的肺部疾病（CTCAE V5.0分级III-IV级）；c)严重的心脏疾病【包括以下任何一种：由心脏放射性核素扫描（MUGA）或超声心动图（ECHO）检测发现左室射血分数（LVEF）<50％；Fridericia校正QT值（QTcF间期）男性>450ms、女性>470ms（QTcF公式）；不稳定型心绞痛；症状性心包炎；在过去6个月内发生心肌梗死，有持久性心肌酶升高或LVEF功能测定时持续的区域左室壁的异常记录；有充血性心脏衰竭历史记录（纽约心脏病学会心功能分级III-IV），有心肌病记录】；d)具有显著的肾脏或肝脏功能障碍；e)控制不佳的活动期乙肝、丙肝、梅毒现症感染者（梅毒螺旋体特异性抗体及非特异性抗体均阳性者）及EB病毒现症感染者【有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、梅毒。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝e抗原（HBeAg）或乙肝核心抗体阳性，且HBV DNA≥2000 IU/ml（约等于10^4拷贝/ml），乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝e抗原（HBeAg）阳性，HBV DNA<2000 IU/ml，根据传染性疾病控制要求，受试者应持续服用抗病毒药物治疗）；活动性丙型肝炎定义为：HCV RNA高于检测上限；梅毒螺旋体抗体试验阳性，应进行梅毒螺旋体非特异性抗体（PRP或TRUST）检测，后者为阴性并经研究者判断为过去曾感染梅毒但已治愈的患者可以入组；EB病毒现症感染指EB病毒血清学检测VCA-IgM、EA-IgG阳性或者EB病毒DNA检测阳性。】；f)已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性； g)由研究者或心理医生判断有精神病史、精神病家族史或情绪障碍【包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍（I或II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头（立即有伤害他人的风险）、焦虑等级3级以上等】，且研究者判断不适合入组；h)需要在研究期间合并抗凝、抗血小板治疗；i)未能控制的高血压（收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg）；j)严重的内科疾病合并有大出血风险或既往有大出血病史。

10、合并应用引起QT间期延长或扭转性室速的药物。

11、入组前4周内正在接受或入组后需要接受细胞色素P450（CYP）3A4同功酶强抑制剂或强诱导药物治疗【入组前4周内及研究期间均不可接受细胞色素P450（CYP）3A4同工酶强抑制剂或强诱导药物治疗，允许中或弱CYP3A4抑制剂联合治疗】。

12、入组前4周内，参加过其他临床试验且使用研究药物。

13、研究者判断任何不稳定的或可能危及受试者安全性及其对研究的依从性的状况。

14、研究者认为不适合采用此方案治疗的受试者。

研究中心

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